ヨーコが2歳の時、父の暮らすサンフランシスコへ転居したが、2年後には母と共に日本へ帰国し、幼少期は安田家の鎌倉の別荘で暮らした。

米国から帰国後、自由学園（幼稚園）、学習院初等科へ通い、父の転勤に伴い、再び渡米しニューヨークに転居、ロングアイランドのパブリックスクール（公立小学校）に通った。帰国後、啓明学園初等学校、青山の青南小学校に編入した。学習院女子中・高等科を経て、1952年に学習院大学の哲学科に入学。1953年、20歳の時に家族と共に父親の赴任先であるニューヨーク郊外のスカーズデールに移り住み、サラ・ローレンス大学に入学、音楽と詩を学ぶ。
1950年代・60年代

サラ・ローレンス大学在学中の1956年に一柳慧と出会い、同大学を退学し結婚、前衛芸術活動を開始する。

1959年、ニューヨークを活動拠点とするフルクサスのジョージ・マチューナスらと共に活動を行う。床に置かれたキャンバスを観客が踏みつけることで完成する作品『踏まれるための絵画』（Painting To Be Stepped On）は当時の代表作のひとつ。また、カーネギー・ホールでパフォーマンスを行う。

1961年、後の夫になる米国の映像作家アンソニー・コックス（英語版）と出会う。

1962年から1964年まで帰国、観客が彼女の衣装をはさみで切り取るパフォーマンス『カット・ピース（英語版）』（Cut Piece）[5] や、言葉による作品集『グレープフルーツ（英語版）』（Grapefruit）などの作品を発表した。当時の日本は、前衛芸術というものに慣れておらず、評価は低く、評論家にも批判される。
アンソニー・コックスとの出会い、娘の誕生

1962年、29歳で自殺を図り精神病院に入れられる。ヨーコに憧れニューヨークから来日したアンソニー・コックスが 、ヨーコを口説き落とし退院させた。11月28日に結婚しようとするが、一柳との離婚が法的に成立しておらず、1963年3月1日に結婚は「無効」とされてしまう。同年の6月6日に再度結婚をする。1963年8月8日、娘キョーコをもうける。

1964年、ニューヨークに戻り、活動を再開する。1966年にロンドンの現代芸術協会（英語版）の招きで渡英し、活動の場をロンドンに移した。その時期にジョン・レノンと関係を持ちはじめる。コックスとは1969年2月2日に離婚した。ヨーコはコックスから娘を引き取ろうとし、法廷闘争も行った。コックスはその混乱の渦中で、事件を起こし逮捕されるような事態に陥った。程なくヨーコは娘の親権を放棄した。母と娘は全く会えないまま長い年月が過ぎ去ったが、キョーコが20代になり子供を産む時になってヨーコに連絡を取った。それは、キョーコが「子供におばあちゃんとの接点がないのは不憫だ」と思ったからだという。こうした経緯もありヨーコが娘のことを公に語れなかった年月が長かったので、人々にはヨーコの子供はショーンのみと勘違いされがちであるが、ジョン・レノンの死の後は、コックスやキョーコと親しく連絡を取りあっているという[6]。
ジョン・レノンとの出会いと活動

ジョン・レノンとの出会いは1966年11月9日。ロンドンのインディカ・ギャラリー（英語版）での個展『未完成の絵画とオブジェ』の開催前日に訪れたレノンは、そこに展示されていた作品「天井の絵」に惹かれた。それは部屋の中央に白い脚立が置かれており、観客はそれを昇り天井からぶら下がった虫眼鏡を使って、天井に貼られたキャンバスの小さな文字を見るという作品だった[7]。レノンは当時を回想し「もしNoとか『インチキ』みたいな意地の悪い言葉が書かれていたら、すぐに画廊を出て行ったよ。でもYESだったから僕は『これはいけるぞ、心温まる気持ちにさせてくれる初めての美術展だ』と思ったんだ」と後に語っている[8][注釈 1]。1967年、ロンドンのリッスン・ギャラリー（英語版）で、すべてのオブジェが半分の形で展示された個展『ハーフ・ア・ウィンド・ショー（英語版）』（"Half-A-Wind Show"）を行う。二人はその後、前衛的な音楽活動やパフォーマンスを行うようになり、1968年にアルバム『トゥー・ヴァージンズ』や『ドングリ・イヴェント』（"Acorn Event"）を発表した。ベッド・イン風景、（奥左）ジョン・レノン、（奥右）オノ・ヨーコ、（中央）ティモシー・リアリー。「平和を我等に」のレコーディング中（1969年）

1969年3月20日、ジブラルタルで結婚[2]。米国では「ミドルネーム方式」を選ぶことも可能で、本名はヨーコ・オノ・レノンとなり、ジョンはジョン・ウィンストン・オノ・レノンとなった。

当時、激化するベトナム戦争に反対して、『ベッド・イン』や『ウォー・イズ・オーヴァー』ポスター・キャンペーンなどの独自の「愛と平和」活動を展開した。

1969年12月、プラスティック・オノ・バンドのファースト・アルバム『平和の祈りをこめて』を発表した。

1970年12月、ファースト・アルバム『ヨーコの心（英語版）』を発表した。

1971年3月、『フライ（英語版）』を発表した。
1970年代

「ビートルズを解散させた女」として非難された。結婚前後の2人の活動は、奇妙な立ち居振る舞いと映り、数多くの非難と中傷がヨーコに対して浴びせられた。