プロメテウス号の出発前、1体の男性型アンドロイドが起動。そして創造者・ウェイランドと出会って互いの出生について質問し、ミケランジェロの彫刻を見て、自身を（ダビデ＝）デヴィッドと名付ける。

2104年、植民船コヴェナント号は、船を管理するアンドロイドのウォルター、冷凍休眠中の乗組員15人と2千人の入植者、1千体以上の人間の胎芽を乗せ、惑星「オリガエ6」に向けて航行中、突如発生したニュートリノの衝撃波を受け、甚大なトラブルに見舞われる。

乗員は次々に目覚めるが、船長のブランソンがカプセル内で発生した火災で死亡、彼の妻で人類移住計画責任者のダニエルズは悲嘆に暮れる。副船長のオラムが船長となり船の復旧作業に勤める中、船外修理中のテネシーが謎の信号を受信する。解析の結果、その歌のような信号の発信源はオリガエ6より遥かに近く、移民に好条件と思われる惑星と判明する。オラム船長は先のトラブルの事もあり、この惑星の調査を決定。ダニエルズは、不確実な可能性より元の計画を遂行すべきだと主張するが、彼はそれを押し切って調査隊を編成する。

オラム、ダニエルズ、ウォルター、生物学者カリン、科学者ファリス、護衛隊員のロープ、コール、ハレット、レドワード、ローゼンタール、アンカーの計11名の調査隊が惑星に降下。信号発信源である朽ちた異星の宇宙船を発見する。そこでダニエルズは「E・ショウ」と名前が書かれたドッグタグと写真を発見する。その写真に写っていたのは、11年前に消息を絶ったプロメテウス号の乗員エリザベス・ショウ博士だった。

別行動で生物学調査を行うカリンに同行したレドワードの耳の中に、謎の黒い胞子が潜り込む。レドワードは次第に体調を崩して苦しみ始め、カリンは介抱のために着陸船に引き返し始める。その頃、宇宙船内部を探索中のハレットの鼻孔にも、同じ胞子が侵入していた。

着陸船に戻ったカリンは悶え苦しむレドワードの背中の皮膚の下で何かが蠢いているのを見て未知の感染症だと慄く。ファリスはレドワードと彼の吐血を浴びたカリンの2人を医療室に閉じ込める。カリンは医療室から出すよう助けを求めるが、その後ろでレドワードの背中を突き破って未知の異生物"ネオモーフ"が現れ彼は絶命する。ネオモーフはすぐカリンに襲いかかり、続いてドアのガラスを破り医療室から飛び出してファリスにも迫る。ファリスはショットガンで必死に応戦するが、可燃物タンクを誤射してしまう。

ファリスの連絡でダニエルズらも着陸船に向かうが、目前で着陸船は爆発しファリスが絶命。ハレットも苦しみ始め、口から2体目のネオモーフが出現。事切れたハレットを後に走り去った。調査隊はコヴェナント号との通信を試みるが、発生した磁気嵐の影響で失敗。再びネオモーフが出現し、ダニエルズを庇ったウォルターの左手首を食いちぎり、アンカーを殺害する。銃の一斉射撃でこれを倒すも、もう1体のネオモーフがローゼンタールに襲いかかる。その時、何者かが閃光弾を打ち上げ、ネオモーフは退却する。

彼らを助けたのは、ウォルターと同じ容姿を持つアンドロイド、プロメテウス号に随行していたデヴィッドであった。デヴィッドは生き残ったダニエルズ、オラム、ウォルター、ロープ、コール、ローゼンタールを連れて夥しい数の異星人の黒い死体が散乱する広場を抜け、自身の研究施設に案内する。彼はこの惑星に来たいきさつや、ショウ博士が到着時に事故死したこと、異星人たちも破損した宇宙船から漏れ出た毒物によって全滅したこと、自分は人類の限界と新たな生命の研究を続けていた旨を話し、同じアンドロイドのウォルターには「兄弟」として親密に接する。一行は救助が来るまでの間、ここに身を潜めることとなった。一方、コヴェナント号のテネシー、アップワース、リックスの3人は、船体の強度限界で低軌道に降下できず、通信回復できずにいた。

水場に行ったローゼンタールが戻らないことを不審に思い探しに行ったオラムは、彼女の無残な死体と、ネオモーフと心を通わせようとするデヴィッドを目の当たりにする。全て罠だったと察したオラムは銃でネオモーフを射殺し、激昂するデヴィッドにも銃口を向け真実を話すよう詰め寄る。デヴィッドはそれに応じ、研究の過程を見せていく。そしてデヴィッドが最終成果と評して見せたのは、無数の卵（エイリアン・エッグ）であった。安全だと促されるまま卵を覗き込んだオラムは、飛び出したフェイスハガーに張り付かれてしまう。そして彼の胸を突き破ってプロトモーフが誕生する。デヴィッドは恐るべき計画を抱いていた。

11年前、異星人（エンジニア）の宇宙船でこの星へ到着したデヴィッドは、彼らが作り出してプロメテウス号の悲劇をもたらした黒い液体をばら撒き、エンジニアや動物を全滅させた。その後エンジニアの建物を研究施設とし、黒い液体を用いた遺伝子操作をエンジニアやネオモーフの身体で繰り返し、人類に代わる「完璧な生命体」の創造を研究していたのだった。レドワードとハレットが感染した胞子もその結果生み出されたものであり、ショウ博士も実験体にされ、変わり果てたその遺体は施設内に保存されていた。デヴィッドは彼女の身体を宿主として利用し、エイリアンを創造。意図的に信号を発信し、宿主となる人間が来るのを待っていたのだった。計画に気付いたウォルターはデヴィッドに詰め寄るが、隙を突いてデヴィッドはウォルターの機能を停止させてしまう。

同じ頃、ダニエルズらはコヴェナント号との通信に成功し救助を要請。ロープとコールは他の仲間を呼びに研究施設内へ行くが、ローゼンタールとオラムの死体を目の当たりにし、ロープがフェイスハガーに襲われる。ロープの顔に張り付いたフェイスハガーをコールがナイフで剥がすが、酸の血液でロープは頬に大きな傷を負ってしまう。そこにプロトモーフが現れコールを殺害する。

デヴィッドの研究資料を見て彼の思惑に気付いたダニエルズにデヴィッドが襲いかかるが、そこにウォルターが駆けつける。ウォルターは改良されており、バックアップを使って復旧していたのだった。2人が戦っている間にダニエルズとロープは研究施設を脱出。そこへ現れたウォルターと合流し、救助に来たテネシーの操縦する作業船に乗り込む。しかしプロトモーフが作業船に飛び乗り襲ってきた。ダニエルズは決死の覚悟で船外に出てプロトモーフと戦い、テネシーとの連携でこれを撃退、コヴェナント号へ帰還する。

しかしコヴェナント号のAI「マザー」から、正体不明の生体反応を感知したと緊急事態が発せられる。ダニエルズとテネシーが医療室へ向かうと、ロープが胸を突き破られ死亡していた。