1960年（昭和35年）4月11日、興行でサンパウロを訪れていた力道山から直接スカウトされて日本へ帰国し、日本プロレスに入団。力道山から掛けられた最初の言葉は、「オイ、裸になれ」であった。上半身だけ脱がされて背中の筋肉を見て合格になったという。デビュー後は、猪木の素質に目をつけたサニー・マイヤースからもトレーニングのオファーを受けた[18]。

ジャイアント馬場のデビューと同日の1960年（昭和35年）9月30日、本名の猪木完至として、東京都台東区の台東区体育館で大木金太郎を相手にデビュー（7分6秒、逆腕固めで敗退）[19][20]。1962年（昭和37年）11月9日、沖縄県那覇市での長沢秀幸との試合において、リングネームをアントニオ猪木に改名[19]。このリングネームは、先輩レスラー豊登により後述の「死神酋長アントニオ」を経て命名。「ブラジル帰りの日系ブラジル人」であることを強調するためなど諸説ある[19]。なお、本名で活動中に出演したテレビドラマ『チャンピオン太』での役名「死神酋長」を気に入った力道山は、その名を猪木のリングネームにしようとしたという[19]。

南米での興行を成功させるための布石として力道山は当初猪木を日系ブラジル人として売り出そうとしていた（猪木自身が「横浜生まれ」だということを公にしたのは力道山の没後であった）。デビューしてからまもなく、力道山の付き人となったものの、力道山は1963年（昭和38年）12月15日に死去。付き人としての期間は3年半だった[21]。
アメリカ武者修行

1964年（昭和39年）にアメリカ武者修行に出発するが当初は正式な就労ビザが取れず、本名で活動することを避けていたと後に述べている。この時のリングネームは、ロサンゼルスの日本人街であるリトル・トーキョーをもじった「リトル・トーキョー・トム」等多数。西海岸、中西部、南部をサーキットし、2年後に帰国。この遠征中には、デューク・ケオムカと組んでテキサス東部版のNWA世界タッグ王座[22]、およびヒロ・マツダと組んでミッドアメリカ版の同王座を奪取している[23]（同期の馬場はMSGのトップイベンターには起用されたものの、アメリカ修行中のタイトル戴冠は果たしていない）。ミッドアメリカ版のNWA世界タッグ王座はエディ・グラハム&サム・スティムボートを破って獲得したものであり、東京プロレスと国際プロレスの合同興行においても、グラハム&ジョニー・バレンタインを相手に防衛戦が行われた[24]。なお、テキサスではジョー・ブランチャードを破りNWAテキサス・ヘビー級王座を獲得したともされるが、これは同じく同地区で「トーキョー・トム」を名乗っていたレイ・ウルバノとの混同である[25][26]。
東京プロレス

1966年（昭和41年）3月、アメリカ修行を終え、ジャイアント馬場や吉村道明らとの合同練習に参加するために立ち寄ったハワイにおいて、前年末に日本プロレスを退社し、極秘裏にハワイ入りしていた豊登に「日本プロレスに帰っても一生馬場の上には行けん」と口説かれ、日本プロレスから離脱（太平洋上の略奪）。帰国後の4月23日、自身をエースとする東京プロレスの設立を豊登とともに公式発表[24]。10月12日の旗揚げ戦でのジョニー・バレンタインとの試合で名声を得る。

しかし、テレビ放送が付かなかったことや営業力の弱さ、豊登の横領などにより急速に業績が悪化。「客が少ない」という理由で興業を中止しようとしたところ、怒った観客にリングに火をつけられる「板橋事件」などが起き、東京プロレスは3ヶ月で破産、最終的に当時の自民党副総裁川島正次郎の仲介もあり古巣である日本プロレスに戻ることになる[27]。
日本プロレス復帰

1967年5月に日本プロレス復帰後は馬場に次ぐ待遇を受け、1967年10月31日、ジャイアント馬場とのタッグチーム「BI砲」としてインターナショナル・タッグ王座を獲得。1969年5月16日、第11回ワールドリーグ戦でジャイアント馬場の4連覇を阻止し初優勝。1969年7月にNET（現：テレビ朝日）が日本プロレス中継を開始した際、日本テレビとの取り決めで馬場の試合は日本テレビの独占とされた関係上、猪木はNETの日本プロレス中継のエースという形になり[28]、1969年12月2日にはドリー・ファンク・ジュニアのNWA世界ヘビー級王座に挑戦し[28]、1971年3月26日、UNヘビー級王座を獲得した[29]。

馬場との対戦要求が容れられなかった（力道山が日本マットを統一して以降、日本人対決は当時タブーになっていた）ことや日本プロレスの経理が不透明であったことなど、日本プロレスとの度重なる確執から1971年（昭和46年）12月13日に除名・追放処分を受ける（詳しくは密告事件を参照）。同年11月2日、女優の倍賞美津子と京王プラザホテルで結婚披露宴を開く[30]。
新日本プロレス設立

日本プロレスを追放された後の1972年（昭和47年）1月26日に新日本プロレスを旗揚げした[31]。当初はテレビ放送もなく苦しい経営であった。また、ジャイアント馬場率いる全日本プロレスの圧力により有力な外国人プロレスラー招聘に難航したが、元国際プロレスのエースストロング小林との大物日本人対決、日本プロレス時代の先輩である大木金太郎との遺恨試合、ビル・ロビンソンとの実力世界一決定戦などで人気を博す。タイガー・ジェット・シンやスタン・ハンセン、ハルク・ホーガンなどを外国人エースとして育成もした。WWWFと提携して以降は多数の外国人スターを呼べるようになり、力道山亡き後のプロレス黄金時代を築いた。
異種格闘技戦

新日本プロレスは、「プロレスこそ全ての格闘技の頂点である」という「ストロングスタイル」を標榜。その後のプロレスに大きな影響を与える。猪木は自身の最強を証明するため、パキスタンの英雄アクラム・ペールワン、「熊殺し」の異名をとる空手家ウィリー・ウィリアムスとの対戦など、異種格闘技路線への挑戦を続け、後年の総合格闘技の礎を築いた。