ヴェネツィアやジェノヴァの繁栄は各地へと赴いた地元出身の商人によって支えられていたが、アントウェルペンの場合は同市出身の商人が世界各地に勇躍していったわけではない。アントウェルペン経済は、ヴェネツィアやラグーザ（ドゥブロヴニク）、スペイン、ポルトガルなど各地からやって来た商人たちの手で支えられており、このことが都市内の多様性・コスモポリタン的性格を形成していった[10]。宗教的にも寛容で、ユダヤ教正統派の大規模なコミュニティも形成されたほか、イベリア半島を追われた「マラーノ（マラノス）」の亡命先や、プロテスタントの拠点ともなり得たのである。

しかし、アントウェルペンは（ヴェネツィアやジェノヴァのような）「自由都市、自治共和国」というわけではない。一時はブリュッセルのブラバント公による支配から離れたものの、1406年より再びブリュッセルの統制下に置かれていた。

アントウェルペンはこの黄金時代に1501年から1521年、1535年から1557年、1559年から1568年と3回の好況を迎えた。[11]最初の繁栄は、ポルトガルからもたらされた胡椒であった。この好況は1521年よりイタリア戦争が深刻化し、ヴァロワ家とハプスブルク家の間の戦乱によって国際商業が麻痺したことで収束していった。次の時期は、セビーリャ経由でアメリカ大陸産の銀が流入したことであった。これはスペインの国家財政が破綻する1557年に収束していった。最後の時期は、1559年にカトー・カンブレジ条約が締結されたことに伴う政治的安定であった。この時期にはイングランドと競合しつつも繊維産業が発展をみせた。

国際的な商業拠点として出版も盛んであった。16世紀のアントウェルペンは、現地フラマン語の文献のみでなく、英語やフランス語の出版・輸出拠点として栄えた。宗教的に寛容な性格のためプロテスタントの文献も多く出版された。実に、当時のネーデルラントで出版された文献のうち半数以上がアントウェルペン刊だったとされている[12]。16世紀後半で最も偉大な印刷出版業者ともいわれる[13]クリストフ・プランタンの工房は市内に現存しており、プランタン＝モレトゥス博物館として、当時の出版文化を伝えている。

他方、コスモポリタン的性格の裏面として、海賊版の出版拠点となっていたことも事実である。中には、他の都市の業者の中にも、何らかの事情で版元を明かさず出版するときに、出版地をアントウェルペンと偽るケースも見られた[12]。リヨンの大手ブノワ・リゴーも、「アンヴェルスのピエール・ストルー」という架空の名義で出版したことがあった[14]。

アントウェルペンの人口は、1500年には4万数千であったが、八十年戦争（オランダ独立戦争）勃発以前には10万を越えた。建造物の数も倍増した。その反面で貧困層も増加し、好不況の波と持続的な物価上昇は、未熟練労働者・荷運び人夫などの生活を苦しめることになった。

イタリア戦争後、スペイン王フェリペ2世は異母姉であるパルマ公妃マルゲリータをネーデルラント17州の執政（全州総督）に任じた。フェリペ2世はネーデルラントの統制強化を図り、宗教的にはカトリックの強制を図ったため、ネーデルラント各地で集権化に反発する貴族やプロテスタントとの反目を生じさせた。1566年8月よりネーデルラント各地に広がった反乱は鎮静化したものの、この際のマルゲリータの対応に不満を持ったフェリペ2世は、1567年8月により強硬姿勢をとるアルバ公フェルナンド・アルバレス・デ・トレドを派遣した。しかし、対立はより先鋭化して翌年に八十年戦争（オランダ独立戦争）が勃発した。この戦争によってスペイン北部のビルバオとアントウェルペンを結ぶ交易ルートが維持できなくなり、イベリア半島との商取引が困難になったほか、スヘルデ川の封鎖も同市の経済を苦しめた。さらに1576年11月4日、スペインの兵士がアントウェルペンで残忍な掠奪を行った。これにより数千の市民が虐殺され、数百の家屋が焼き払われた。この被害額は200万スターリングにも及んだとされる。

この事件でネーデルラントの反スペイン勢力は一時的に妥協を余儀なくされたが（ヘントの和約）、アントウェルペン市民の反スペイン感情は深まった。1579年のユトレヒト同盟にもアントウェルペンは加わり、反スペインの姿勢を鮮明とした。しかし、1583年末までに同市の周辺地域はスペインに占領されており、オラニエ公ウィレム1世もネーデルラント北部の戦闘に向けて同市を離れた。アントウェルペンに迫るスペイン軍に対して、当時の市長フィリップ・ド・マルニックスはポルダーを決壊させるなど長期の抵抗をみせたが、市内の食糧備蓄が限界に近づくと、1585年8月にスペイン側のパルマ公アレッサンドロ・ファルネーゼに降服を余儀なくされた。

降伏条件の一つとして、プロテスタントの市民はアントウェルペンを立ち去るまでに2年間の猶予が与えられた。[15] そのほとんどがネーデルラント連邦共和国（オランダ）へと移住したことは、オランダが黄金時代を築いていく前提となった。一方、その後のアントウェルペンにおける銀行業務はジェノヴァ商人の統制下におかれた。こうしたことの結果、アントウェルペンに代わってオランダのアムステルダムが世界商業・金融の中心地となっていった。

1648年、三十年戦争の講和条約であるヴェストファーレン条約（そのうちのミュンスター条約）でオランダの主権が認められると、オランダはアントウェルペンの商業活動に壊滅的な打撃を与えるため、スヘルデ川の河口を閉鎖することを要求した。これには、スペイン・ハプスブルク家の統治下にある南ネーデルラントがオランダの脅威にならないようにする狙いがあったのであるが、ネーデルラント南部が1795年から1814年まではフランスの統治下にあったこと、1815年から1830年まではオランダ立憲王国の統治下にあったことで、実際にはその統制は緩められていた。
近現代アントワープ証券取引所　1886年頃

1800年頃、アントウェルペンは最も停滞した時期を迎え、当時の人口は4万人以下にまで沈んだ。しかしナポレオン・ボナパルトは、アントウェルペンの戦略的重要性から、防波堤と2つのドックを建設するために港の拡張を図り、スヘルデ川にもっと大きな船舶が接岸できるように川底を掘り下げようとした。ナポレオンは、アントウェルペンの港をヨーロッパ屈指のものとすることで、ナポレオンと対立するイギリスのロンドン港に対抗し、イギリスの力を抑えようとしたのである。しかし、ワーテルローの戦いで失脚したため、この構想は実現しなかった。[16]

1830年、アントウェルペンはオランダからのベルギー独立を目指す反乱軍によって包囲された。ダヴィド＝ヘンドリック・シャッセ将軍が統率するオランダ守備兵がアントウェルペンを防衛したが、ベルギー軍の断続的な砲撃によって打撃を受け、フランス軍によるベルギー支援もあって、シャッセは勇敢に戦ったものの降服を余儀なくされた。

1843年にはケルンとアントウェルペンの間が鉄道で結ばれ、近代アントウェルペンの発展に貢献した。1863年にベルギーがオランダからスヘルデ川の航行自由権を買収したことも街の発展に寄与した。

1903年、初めての世界体操競技選手権がアントウェルペンで開催された。第一次世界大戦中、ベルギーは中立国だったにもかかわらずドイツ軍の攻撃を受け、アントウェルペンはリエージュで敗れたベルギー軍の退却地点となった。その後、さらなるドイツ軍の厳しい攻撃によって、ベルギー軍はさらに西方への撤退を余儀なくされた。

アントウェルペンは1920年の夏季オリンピック開催地となった。1928年、アントウェルペンの補欠選挙で、「フロント党」のアウグステ・ボルムスが勝利した。このことがフランス系とオランダ系住民の対立を激化させ、当時の首相だったジャスパールは大学教育におけるオランダ語の使用を容認した。1936年にはアントウェルペン港で大規模なゼネストが発生し、ベルギー全土に広がりをみせた。このため組合・経営者・政府による全国労働者会議が開催され、労働者の権利が拡大した。

第二次世界大戦において、アントウェルペンはその港ゆえに戦略上の要所となった。