現在では、カナダのニューファンドランド島で彼らの定住地跡であるランス・オ・メドーが発見され世界遺産に登録されるなど、彼らの存在は認知されることとなったが、当時彼らが新大陸に達したという情報はヨーロッパ諸国ではあまり知られておらず、定住が頓挫し領有もしなかったためアメリカ大陸の「白人初の発見者」とはされず、クリストファー・コロンブスほどの正当な評価を受けていないのが現状である。

近世まで北米には中南米に匹敵するインディアン文明が存在しないとされていたが、近年発掘が進み、8世紀から16世紀頃まで続いたとされるミシシッピ文化の存在が、マウンド（土塁）群と呼ばれる墳墓遺跡によって確認された。そのうちもっとも大規模なものはイリノイ州セントルイス郊外のカホキアと呼ばれる大遺跡で、最盛期で1万人に達したとされている。この超巨大遺跡は、1982年に「カホキア・マウンド州立史跡」として世界遺産に登録された。
植民地時代 （1493年 - 1776年）「スペインによるアメリカ大陸の植民地化」、「フランスによるアメリカ大陸の植民地化」、「オランダによるアメリカ大陸の植民地化」、「スウェーデンによるアメリカ大陸の植民地化」、および「ロシアによるアメリカ大陸の植民地化」も参照ピルグリムファーザー (N.Y.)

イタリア半島を中心としたヨーロッパでルネサンスが花開いたこの時代、ポルトガルとスペインがいち早く遠洋航海技術を身に付け、大航海時代が幕をあけた。イタリア（ジェノヴァ）人クリストファー・コロンブスはスペイン女王の承諾を受け、大西洋周りによるアジア発見を志したが、1492年に西インド諸島に到達した。これに引き続き、1498年英国人ジョン・カボットが北米大陸の東海岸を探検し英国がこれを領有（ニューイングランド植民地）、1534年フランス人ジャック・カルティエがセントローレンス川を遡ってこれをフランスが領有化（カナダ植民地）するなど、西欧人による南北アメリカ大陸の探検と開拓、インディアンに対する領土略奪と虐殺がはじまった。コロンブスの上陸を記念する「コロンブス・デー (10月第2月曜日) 」は、インディアン虐殺の象徴日として毎年、全米でインディアンたちが抗議行動を決行する日でもある。

現在のアメリカ合衆国における植民地活動としての「開発」は、当初から多民族国家となる運命を辿るかの様に行なわれた。バージニアやカロライナにはイギリス人（ニューイングランド）が、ルイジアナにはフランス人が（フレンチルイジアナ）植民地を築くなど、この「開発」は主にイギリス人とフランス人2つの民族によって行われた。しかし、それだけではなくニューヨークやニュージャージーにはオランダ人（ニューネーデルラント）が、デラウェアにはスウェーデン人（ニュースウェーデン）が、フロリダにはスペイン人（ヌエバ・エスパーニャ）が、それぞれ思い思いに今日のアメリカ合衆国の範囲に植民地を築いた。アメリカ東部には、17世紀半ばにはすでに現在のアメリカ文化に繋がる欧米文化が移植されていたのである。

宗教的に見ても、当初の移民はカトリックであったが、16世紀に欧州でプロテスタント（新教徒）出現と宗教改革、続いて宗教戦争が起こると、ピューリタン（清教徒）による1620年の移民（メイフラワー号）をきっかけとして、新天地を求めた新教徒が相次いで入植した。彼らは先発のカトリックやインディアンと敵対しながら勢力を伸ばし、1620年の移民は現在でもアメリカの新教徒の間で偉業として称えられている。しかし、インディアンたちからは民族虐殺の始まりとして「ピルグリム・ファーザーズの感謝祭」には、大規模な抗議が行われている。