2010年5月時点で、スパイダーマン役の俳優候補リストには、ジェイミー・ベル、ジョシュ・ハッチャーソン、フランク・ディラーヌ
、オールデン・エアエンライク、アンドリュー・ガーフィールドが挙がっており[19]、さらに同年6月、『ロサンゼルス・タイムズ』はアーロン・ジョンソンとアントン・イェルチンも含まれると報じた[20]。最終リストには他にローガン・ラーマン、マイケル・アンガラノも含まれていた[21]。2010年6月27日、最終候補リストが発表され、ジェイミー・ベル、アントン・イェルチン、アーロン・ジョンソン、アンドリュー・ガーフィールド、ローガン・ラーマン、オールデン・エアエンライクが含まれていた[22]。2010年7月1日、アンドリュー・ガーフィールドに最終決定したことが判明した[23]。その当時26歳であったガーフィールドが高校生を演じることに関して懸念され、ウェブサイトのHitFixは、ソニーがパーカーを大学生の設定にして新シリーズをスタートするかもしれないと報じたが[24]、後に『エンターテインメント・ウィークリー』誌はまだ高校生の設定で計画されていると報じた[25]。また10月、ソニーが若いピーター・パーカー役のオーディションを開催してると報じられた[26]。当初、本作はグウェン・ステイシーとメリー・ジェーン・ワトソンのダブルヒロインになると報じられたが[25]、後にグウェン・ステイシーのみになることがわかった[27]。2010年8月ではヒロイン役候補リストにイモージェン・プーツ、オフィリア・ロヴィボンド、リリー・コリンズ、テリーサ・パーマー、エマ・ロバーツが含まれ[28]、さらに9月に『バラエティ』誌がエマ・ストーンとミア・ワシコウスカも候補に挙がっていると報じた[29]。更に後にディアナ・アグロン、ジョージナ・ヘイグ、ドミニク・マケリゴットも追加された[30]。2010年10月5日、グウェン・ステイシー役はエマ・ストーンに決定したことが報じられた[31]。