AMDはK7コアの後継であるK8コアにおいてx86-64(後にAMD64と改称)と呼ばれる命令セットを採用し、2003年にサーバ向けがOpteronとして、デスクトップ向けがAthlon 64として発売された[17]。価格競争の続くコンシューマー向けCPUとは違って高収益を確保できるサーバ市場向けCPUへの参入はAMDの悲願であった。
AMD64では既存のx86命令セット (IA-32) を拡張し、x86命令セットと上位互換の64ビット命令セットを実装した。一方、サーバ向けCPUとしてOpteronのライバルとなるItaniumを発表したインテルが実装していた64ビット命令セットであるIA-64は、従来の主流であったx86命令セットとの互換性が無かったため、特にサーバ市場においてはIA-64よりも比較的安価にそしてx86からの連続的な移行を可能とするAMD64命令セットが支持され、AMDはサーバー市場で大きな成功を収めた。サーバー市場に大きな影響力を持つマイクロソフトもインテルにAMD64と互換のある命令セットの採用を要請、これを受けてインテルもAMD64と互換のある命令セットのIntel 64を実装したプロセッサを発売せざるを得なくなり、後にマイクロソフトはAMD64に対応するWindowsをx64 Editionとして発売した。こうして32ビットCPU時代はインテルの提唱したIA-32が市場の主流であったものが、64ビットCPUではAMDの提唱したAMD64が市場の主流となった。
2005年4月、AMD初のデュアルコアCPUであるOpteron Dual-Coreを発表、数ヶ月後にはデスクトップ向けのデュアルコアCPUであるAthlon 64 X2シリーズを発表した[18]。2008年にはデュアルコア版SempronをSempron 2000 として発売し、AMDはマルチコア時代への移行を果たした。Athlon 64 X2シリーズは64ビットCPUが当たり前となった2007年4月にはAthlon X2と改称された。
2007年9月、AMDはK8の次期コアとしてK10を発表し、その最初の製品としてクアッドコアの第三世代Opteronをリリース。ほどなくデスクトップ向けとしてもAMD Phenomの名称で発売された。同時にPhenomがAMDのメインストリームCPUとなり、Athlonはバリュー(低価格帯)へと移行された。1つのCPUにデュアルコアが2ダイ収められたIntel Core 2 Quad(Kentsfield)に対し、Phenomは4つのコアを1ダイに収めた「真のクアッドコア」と称していたが、初代Phenomは65nmプロセスで製造されていたため、45nmプロセスを採用したインテル製品には及ばなかった。2009年1月には45nmプロセスに移行したPhenom IIをリリースするも、性能や価格的にはCore 2 Quadの最上位製品と互角になり、Core i7 920とも勝負できる製品となる。後にリリースされたPhenom II X6では6コアに拡張され、Lynnfieldに匹敵する性能を発揮するも、Core i7 Extremeには及ばなかった。
AMD FX詳細は「AMD FX」を参照
2011年10月にはK10コアの後継となるBulldozerコアを採用した最初のCPUであるハイエンド向けのAMD FXシリーズが発表された。Bulldozerコアは従来のコアとは違ってスクラッチでゼロから設計された。10W-125WのTDPを指向しており、AMDはBulldozerコアの採用でワットあたりの性能の劇的な向上が見込めるとしていた。また、デスクトップPC向けとしては世界初のネイティブ8コアを搭載するプロセッサーとして期待も高まっていた[19]。しかし、サイクル当たりの命令数 (IPC, en:instructions per cycle) がインテルに対して低く、浮動小数点演算ユニットを2つのコアで共有したことで、浮動小数点演算性能は大きく低下、その後も改良が続けられているがデスクトップ向けとしてはインテルの後塵を拝する結果となっている[20] [21] [22] [23]。Bulldozerの低迷は、マルチスレッドを活用することでマルチコアCPUに最適化されたアプリケーションソフトウェアよりも、シングルスレッド動作のためにコアあたりのピーク性能が重要となるアプリケーションのほうが依然として主流であったことも関与している。
2012年10月、Bulldozerコアの改良版となるPiledriverコアを採用したFXシリーズCPUを発表・発売[24]。高クロック化と低発熱化を行なった。コア数を求めるマルチタスクを使用するソフトウェアの増加に伴い、対抗であるインテルのCPU性能と勝負できる場面が増加した[25]。
ZenZen+アーキテクチャが採用された第二世代 Ryzen(Ryzen 5 2600)詳細は「Zen (マイクロアーキテクチャ)」を参照「Ryzen」も参照