漫画は、「ヘタウマ」とも評される[52]素朴なタッチで描かれる場合が多い。投稿時代初期には正統派の少女漫画風タッチであったが、エッセイ漫画に舵を切った際、意図的な戦略としてタッチを変更した[53]ことに起因している。人物の場合は、身体のラインを極力出さない作画にしている[注 9]。一方、漫画版『ひとりずもう』をはじめ、時折少女漫画風のタッチを用いることもある。また、『ちびまる子ちゃん』『コジコジ』の扉絵は絵画風の凝ったデザインで描かれた事もあった。これは、さくらが一時期凝っていたインド美術や、敬愛するシンガポール生まれの絵本作家、エロール・ル・カインに影響を受けたものである[56]。

初期はエッセイ漫画を軸に学生時代の「あるあるネタ」やほのぼのとした作風を中心にしていたが、徐々にシニカル・ブラックユーモア・不条理ギャグ的な作風も色濃くなっていった[注 10]。後年?晩年にかけて発表した『4コマちびまる子ちゃん』『ちびしかくちゃん』ではその傾向が強く、読者の評価もはっきり割れる形となった[57][58]。これらはさくらが学生時代に愛読していた漫画雑誌の一つ『月刊漫画ガロ』の作風にも通じている[注 11]。さくらと交友のあった尾田栄一郎は、「さくらさんは少しいじわるな笑いが大好き。人が持っているムズがゆい部分をつつく。これができるのは、人間が大好きで鋭く見ていて、正直な人。