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インスリン抵抗性（インスリンていこうせい, Insulin Resistance）とは、膵臓から分泌されるホルモンの一種であるインスリンが、肝臓、脂肪組織、骨格筋といった末梢標的組織において、その機能が損なわれたり、弱まったり、機能を発揮できない状態を指す。これは2型糖尿病の発症にも関与する極めて重要な病因因子である[1]。
病態

糖尿病はインスリン作用不足によって慢性の高血糖状態が引き起こされる疾患である[2]。これはインスリンの分泌障害とともにインスリン抵抗性が深く関与している。生体は常に一定量のグルコース（糖）を必要としており、空腹時は肝臓からの糖放出により供給されている。正常な代謝であればインスリンの基礎分泌により肝糖放出は一定にコントロールされているが、インスリンの作用不足が生じると過剰な肝糖放出により空腹時血糖値は上昇する。摂食後には血球グルコース濃度（血糖値）の上昇が引き金となりインスリンの追加分泌が起きる。インスリンは肝臓・骨格筋・脂肪細胞における血中グルコース（血糖）の取り込みを亢進させる作用があり、加えて肝糖放出を抑制する。インスリンの作用不足が生じると糖取り込み及び肝糖放出の抑制が不十分となり高血糖を生じることとなる[3]。

インスリン抵抗性の患者においては、以下のことが起こっていると考えられている

インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたす。高インスリン血症は以下の機序により生活習慣病の原因となる

肝臓のVLDL産生増加をきたし、中性脂肪高値をもたらす

腎尿細管へのインスリンの直接作用によりナトリウムの貯留を引き起こし、これが水分を貯留して血糖値を下げる作用につながるが、水分の貯留により高血圧を発症させる[4]。

血管内皮細胞を増殖させ、アテローム性動脈硬化症を発症させる

高度のインスリン作用低下を引き起こしている場合はインスリン抵抗症（インスリン受容体異常症）という疾患として定義されており、遺伝子異常によるA型インスリン抵抗症とインスリン受容体に対する自己抗体を原因とするB型インスリン抵抗症に分類される。インスリン抵抗症は高インスリン血症（空腹時血清インスリン値 30μU/mL）を主要症候とし、A型インスリン抵抗症では出生時低体重を伴うことが多い[5]。
歴史

糖尿病の治療にインスリンが使われ始めたとき、1日に200単位以上使用しても血糖の低下が認められない症例があり、インスリン抵抗性と称された[6]。当時は牛や豚のインスリンを使用しており、インスリン抗体ができやすかった[6]。ラジオイムノアッセイの普及により、インスリンの測定が可能となった1965年には、肥満者では耐糖能が正常でも血中インスリン高値が報告された[6]。この頃から糖尿病以外でも、インスリンの作用が減弱している病態をインスリン抵抗性と呼ぶようになった[6]。1970年代になると2型糖尿病において、インスリンの分泌不全とインスリン抵抗性のどちらが、糖尿病の病因として重要か論争となった[6]。現在ではともに重要な要因であると考えられており、インスリン抵抗性が過食や運動不足などの環境要因に加えて遺伝にも左右されることが判明している[7]。高血糖によりインスリン抵抗性が増悪するのはブドウ糖そのものの毒性によるとされる[8]。
原因

インスリン作用機構のいずれかのステップで障害を受けた場合にインスリン抵抗性は発症する。発症には様々な要素が相互に関連している[3]。
遺伝的要因