薬物代謝（やくぶつたいしゃ）とは動植物における代謝の様式のひとつ。薬、毒物などの生体外物質（ゼノバイオティクス (Xenobiotics)、異物ともいう）を分解あるいは排出するための代謝反応の総称である。これらを行う酵素を総称して薬物代謝酵素という。全体的には対象物質の親水性を高め分解・排出しやすくする傾向がある。全般的に、生体に対する害を軽減する意味があると考えられるので解毒代謝ともいうが、結果的にはかえって毒性が増すこともある。また生体外物質のみでなく、生体内由来の不要となった物質（ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、胆汁酸、ビリルビンなど）も対象となる。

薬物代謝という名の通り、特に医薬品の代謝に重要であり、薬の効き目や副作用の個人差、複数の薬の間の相互作用などに大きく関わる。また薬物代謝に関与する酵素には薬物などの投与により発現誘導されるものが多く、生体の有害物質に対する防御の手段として重要である。薬物代謝に関与する代謝経路は、環境科学において重要と見られている。ある汚染物質が環境においてバイオレメディエーションにより分解されるか、残留性有機汚染物質となるかは、微生物の異物代謝により決定されるからである。異物を代謝する酵素群、特にグルタチオン-S-トランスフェラーゼ類は、殺虫剤や除草剤への耐性を与えるので、農業の分野で重要である。

薬物代謝は第1相から第3相に分類される。第1相では、シトクロムP450などの酵素が、生体外物質に反応性官能基や極性基を導入する。第2相では、変換された化合物が、グルタチオン-S-トランスフェラーゼのような転移酵素によって触媒され、極性化合物と結合する。第3相では、極性化合物との結合体が更に変換を受け、排出トランスポーターにより認識されて細胞から吐き出される。
透過障壁と解毒

生体が生体外物質から受けるストレスの主な特徴は、生体がさらされる化合物の種類が予測不能かつ長期的には多岐にわたるということである[1]。生体外物質解毒システムが直面している最大の問題は、正常な代謝に関わる化学物質の複雑な混合物から、ほとんど無制限とも言える種類の生体外化合物を除去しなければならないことである。この問題に対して、生物は物理的障壁と特異性が低い酵素システムの見事な組み合わせを進化させた。全ての生命体は、内部環境への物質移動を制御するための疎水性浸透障壁として細胞膜を持っている。極性化合物は細胞膜を通り抜けて拡散することはできず、特異的に基質を選択する輸送タンパク質の仲介によって、有用な分子だけが混合物から細胞内に取り込まれる。つまりこの選択的取り込みのために、ほとんどの親水性分子は、輸送タンパク質に認識されず細胞内に入れない[2] 。一方、これらの障壁を通過する疎水性化合物の細胞内への拡散は制御できないので、生命体は、細胞膜による障壁では脂溶性生体外物質を排除できない。しかし、浸透障壁があるので、生命体は膜透過性生体外物質に共通の疎水性を利用した異物代謝の機構を発達させることが可能である。生命体は、ほとんどあらゆる非極性化合物を代謝できるくらい、広範な基質特異性を獲得することで、選択性の問題を解決している[1]。有益な代謝産物は極性で、一般に1つ以上の荷電した官能基を持つので排除される。正常な代謝から生じた反応性副生成物は、正常な細胞構造体の誘導体であり、通常その性質を引き継いで極性であるため、上述のシステムによって解毒されない。しかし、そのような化合物の種類は少ないので、特定の酵素により認識され排除される。反応性のメチルグリオキサールを除去するグリオキサラーゼシステム[3]と活性酸素化学種を除去する様々な抗酸化システム[4]がこの例として挙げられる。
解毒の段階脂溶性生体外物質代謝の第1相、第2相

生体外物質の代謝は、変性、抱合、排出の3つの相に分けられる。これらの反応は細胞内で協奏的に行われ、生体外物質は解毒、排除される。
第1相（変性）

第1相において、様々な酵素が働き、基質に反応性があり極性を持つ官能基を導入する。最も一般的な変性の1つは、シトクロムP450が関与するオキシダーゼ反応系が触媒する水酸化である。これらの酵素複合体の働きで、非活性な炭素に酸素原子が付加し、水酸基が導入される、もしくはO-、N-、またはS-脱アルキル化が起こる[5]。P-450オキシダーゼの反応は下図に示されるように、シトクロームと結合した酸素の還元と高反応性オキソフェリル種の発生を経て進行する[6] 02 + NADPH + H + + RH ⟶ NADP + + H 2 O + ROH {\displaystyle {\ce {02 + NADPH + H+ + RH -> NADP+ + H2O + ROH}}}

第1相の反応（非合成反応とも呼ばれる）には、複数のオキシダーゼが関与する酸化、還元、加水分解、環化、開環、酸素原子の付加、水酸基の脱離が含まれ、主に肝臓で行われる。これらの典型的な酸化的反応にはシトクロムP450モノオキシダーゼ（CYP）、NADPH、と酸素が関与している。フェノチアジン類、アセトアミノフェン、ステロイド類などの医薬品はこの方法で代謝される。第1相の反応による代謝物の極性が十分に高ければ、すぐに排出されるが、多くの代謝物は即座に除去されずに、続く内因性物質との結合反応により、高極性の複合体を形成した後排出される。第1相の酸化反応ではC-H結合のC-OH結合への変換が共通して起こる。この反応により、薬理的に不活性な化合物(プロドラッグ)が薬理活性を示す化合物に変化する場合がある。一方で、無毒な分子が有毒な分子に変換されることもある。胃での単純な加水分解は、通常無害であるが例外はある。例えば、第1相の代謝では、アセトニトリルはグリコニトリル (HOCH2CN)に変換されるが、即座に有毒な2種類の化合物、ホルムアルデヒドとシアン化水素に解離する。

医薬品候補化合物の第1相代謝は、酵素ではない触媒を用いて、実験室で確認することができる[7]。この生体反応の模倣反応では、しばしば第1相代謝物を含む生成物を与える。例として、胃腸薬トリメブチンの主な代謝物、デスメチルトリメブチン(ノルトリメブチン)、は市販薬を試験管内で酸化することで効率的に得られる。N-メチル基の水酸化は、ホルムアルデヒド分子の脱離をもたらし、一方O-メチル基の酸化はそれほど起こらない。
酸化

シトクロムP450モノオキシゲナーゼ

フラビン含有モノオキシゲナーゼ

アルコールデヒドロゲナーゼ及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ

モノアミン酸化酵素

ペルオキシダーゼによる共酸化

還元

NADPH-シトクロムP450レダクターゼ

シトクロムP450レダクターゼ（別名、NADPH:ferrihemoprotein oxidoreductase、NADPH-ヘムタンパク質レダクターゼ、NADPH:P450 oxidoreductase、P450 reductase、POR、CPR、CYPOR）は膜結合型酵素で、FAD及び FMN含有酵素NADPH-シトクロムP450レダクターゼからシトクロムP450 へ電子を伝達する。POR/P450システムにおける電子の流れは一般に以下の通り。 NADPH ⟶ FAD ⟶ FMN ⟶ P 450 ⟶ O 2 {\displaystyle {\ce {NADPH -> FAD -> FMN -> P450 -> O2}}}

P450オキシドレダクターゼ

還元反応の間、化学物質は無益回路に入って電子を得てフリーラジカルとなり、即座に電子を酸素に受け渡す（電子を受け取った酸素はスーパーオキシドアニオンになる）。
加水分解

エステラーゼ及びアミラーゼ

エポキシドヒドロラーゼ

第2相（抱合）

その後の第2相の反応では、活性化された生体外物質の代謝物は、グルタチオン(GSH)、グリシンまたはグルクロン酸のような電荷を持つ化学種に抱合される。