線維芽細胞増殖因子（せんいがさいぼうぞうしょくいんし、英: Fibroblast growth factors、FGF[1]）は、血管新生、創傷治癒、胚発生に関係する成長因子の一種。FGFはヘパリン結合性タンパク質で、細胞表面のプロテオグリカンの一種ヘパラン硫酸と相互作用を持つことがFGFのシグナル伝達に不可欠なことが明らかになっている。FGFは広範囲な細胞や組織の増殖や分化の過程において重要な役割を果たしている。
FGFファミリー

ヒトでは22種類(ヒトFGF15のマウス相同分子種であるFGF19を別種とすれば、23種類)のFGFが同定されており、その全てが構造類似性を持つシグナリング分子として知られている[2][3][4] 。

FGF1から10は、全て線維芽細胞増殖因子受容体(英: fibroblast growth factor receptor、FGFR)と結合する。FGF1は酸性FGF(またはaFGF)、FGF2は塩基性FGF(またはbFGF)として知られている。

FGF11から14は、FGF相同因子1から4(FHF1から4）として知られ、他のFGFとは機能が異なるとされる。これらは配列において他のFGFとかなりの相同性が認められるが、FGFRと結合しない[5]。また、他のFGFが関係しない細胞内プロセスに関与することから、別名「iFGF」とも呼ばれる[6] [7]。

FGF16から23は比較的最近発見され、未知の部分が多い。FGF15はヒトFGF19のマウス相同分子種である(そのためヒトFGF15は存在しない)。


ヒトFGF20はアフリカツメガエルFGF20(XFGF20)の相同分子として同定された[8][9]。キイロショウジョウバエにおける相同分子は Branchless である[10]。

他のFGFが示す局所的な活性に対して、FGF19、FGF21、FGF23は全身への作用を示す[11]。

FGF受容体「線維芽細胞増殖因子受容体」も参照

哺乳類の線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーはFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4の4種類からなる。これらは、3つの細胞外免疫グロブリン型ドメイン(D1から3)、膜透過螺旋型ドメイン、チロシンキナーゼ活性を示す分子内ドメインで構成される。FGFは受容体のD2、D3ドメインと相互作用を持つ、D3との相互作用が配位子結合の特異性にとって最も重要である(後述)。D3ドメインはヘパラン硫酸結合を仲介する。D1、D2ドメイン間にある酸性アミノ酸残基がわずかに伸長しており、自己抑制機能を示す。この「酸性の箱」とも言うべき構造がヘパラン硫酸結合部位と相互作用し、FGFが不在の時、受容体の活性化を防いでいる。選択的スプライシングが起こるため、FGFR1、2、3、にはそれぞれb型、c型の変異型がある。この機構により、7つの異なるシグナリングFGFRのサブタイプが細胞表面に発現される。それぞれのFGFRは特定のFGFサブセットと結合する。同様にほとんどのFGFは異なるFGFRのサブタイプと結合できる。FGF1は7種の異なるFGFRを活性化可能なので、ユニバーサルリガンドと称されることもある。対照的にFGF7(角化細胞成長因子、英: 'keratinocyte growth factor、KGF)はFGFR2b(KGFR)とのみ結合する。細胞表面でのシグナル複合体は、2つの異なるFGF配位子、2つの異なるFGFRサブユニット、1つまたは2つのヘパラン硫酸分子鎖からなる複合体であると信じられている。
歴史

線維芽細胞増殖因子は1973年アーメリンによって下垂体抽出物中に発見された[12]。また、Gospodarowiczらによって牛の脳抽出物からも発見され、バイオアッセイにより線維芽細胞の増殖に関わることがわかった[13]。さらに、同じ抽出物を酸性成分と塩基性成分に分けるとわずかに構造の異なる2つの化合物が得られ、それぞれ酸性線維芽細胞増殖因子（FGF1)と塩基性線維芽細胞増殖因子（FGF2)と名付けられた。FGF1とFGF2はアミノ酸構成がほぼ同一なタンパク質であるが、異なる分裂促進因子とされた。ヒトFGF2は低分子量型(LWL)と高分子量型(HWL)の2つのアイソフォームを持つ[14] 。低分子量型FGF2は主に細胞質に存在し自己分泌(オートクリン)で作用する。一方、高分子量型FGF2は核内にあり、細胞内で作用するイントラクリン機構で活性を示す。FGF1とFGF2が単離同定されて間もなく、別の研究グループがヘパリン結合型のHBGF-1、HBGF-2を、更に別のグループが血管内皮細胞を使ったバイオアッセイで細胞増殖の作用を示すECGF1、ECGF2をそれぞれ単離した。これらのタンパク質は後にGospodarowiczらが発見した酸性および塩基性FGFと同一であることがわかった。
機能

FGFは幅広い効果を示す多機能性タンパク質である。最も一般的には分裂促進因子として作用するが、制御的効果、形態学的効果、内分泌的効果も示す。多様な効果を多様な種類の細胞で発揮するため、「多能性成長因子」や「非特異的(promiscuous)成長因子」と称されることがある[15][16]。

生化学や薬理学における「非特異性(promiscuity)」とは、一つの受容体に対してどのくらい多様な分子が結合し反応を示しうるかを表す概念である。