再取り込み(さいとりこみ、英: reuptake)とは、シナプス前細胞やグリア細胞において、神経伝達物質が神経インパルスを伝達する機能を発揮した後、軸索終末の細胞膜に位置する神経伝達物質輸送体によって再吸収される過程である。
再取り込みは、神経伝達物質のリサイクルとシナプス中の濃度を調節し、神経伝達物質の放出後にそのシグナルがどの程度持続するかを制御する機構であるため、シナプスの正常な生理に必要な過程である。神経伝達物質は膜を透過するには大きすぎ、また親水的すぎるため、再吸収には特異的な膜輸送体が必要である。多くの生化学的・構造生物学的研究によって、再取り込み機構に関する手掛かりが得られている。 再取り込みに関与するGABAトランスポーター
再取り込みタンパク質の構造
神経伝達物質輸送体以外にも、動物と原核生物の双方で類似した配列を持つタンパク質が多く見つかっており、より大きなグループとなる神経伝達物質:ナトリウムシンポーター(NSS)ファミリーの存在が示唆されている。こうしたタンパク質の1つであるAquifex aeolicus(英語版)のアミノ酸トランスポーターLeuTタンパク質は結晶化と高分解能構造解析がなされており、タンパク質の中心付近に1分子のロイシンと2つのNa+イオンが結合した構造が明らかにされている[5]。このタンパク質の膜貫通ヘリックス(TM)1とTM6には膜内でヘリックスがほどけた領域が存在し、TM3、TM8、そしてこのほどけた領域周辺によって、基質とNa+イオンの結合部位が形成されている。LeuTの結晶構造中には擬対称性がみられ、TM1?5とTM6?10は反転した関係にある。
このタンパク質の細胞外に位置するくぼんだ部分には、細胞外ループEL4によって形成されるヘリカルヘアピンが突き出している。このくぼみの底部に輸送体の細胞外側の「ゲート」、そしてTM1とTM8の細胞質側末端付近に内側の「ゲート」が位置しているが、どちらも負に帯電した残基と正に帯電した残基のペアによってゲートは閉じられている。TM1位置するアスパラギン酸残基は、こうしたアミノ酸トランスポーター(この位置はグリシンとなっている)とモノアミン神経伝達物質輸送体との区別となっている[5]。 古典的なトランスポーターは、膜を挟んだイオン勾配と電位を利用して輸送を行う。典型的な神経伝達物質:ナトリウムシンポーター(NSS)はNa+とCl?に依存しており、Na+とCl?の双方の勾配を利用して膜の内側へ基質の輸送を行う。イオンは濃度勾配に従って移動するため電荷の移動を伴い、その効果は膜電位によって高められる。こうした力によって、神経伝達物質は自身の濃度勾配に逆らうこととなる場合でも細胞内へ引き込まれる。分子レベルの視点では、Na+イオンは基質の結合を安定化するとともに、トランスポーターを外向きに開いたコンフォメーションに維持して基質結合を可能にする[6]。共輸送系におけるCl?イオンの役割は、共輸送されたNa+の電荷の安定化であると考えられている[7][8]。 イオンと基質の結合後には、コンフォメーション変化が必要である。TM1?5とTM6?10のコンフォメーションの差異や、基質結合部位と細胞質との間の基質透過経路の同定により、タンパク質内でTM1、2、6、7からなる4ヘリックスバンドルの配向が変化するというコンフォメーション変化機構が提唱された[9]。その後、内向きに開いたコンフォメーションのLeuTの構造が解かれ、ヘリカルバンドルの相対的移動がコンフォメーション変化の主な要因となっていることが実証された[10]。 再取り込み阻害薬
作用機序
再取り込みの阻害機構
ヒトの系詳細は「抗うつ薬の薬理(英語版)」を参照
HEK細胞で発現したラットのセロトニン再取り込みタンパク質(HEK-SERT)を用いて、再取り込み阻害薬に対する選択性の研究が行われている[14]。さまざまな用量でシタロプラム(選択的セロトニン再取り込み阻害薬、SSRI)またはデシプラミン(英語版)(ノルアドレナリン再取り込みタンパク質[NET]阻害薬)処理を行い、その用量反応曲線(コントロールは通常の緩衝液)を調べることで、シタロプラムのSERTに対するSSRIとしての作用の定量化と、デシプラミンがSERTに対して作用しないことの確認が行われた。