マクロライド系 - 暇つぶしWikipedia

マクロライド系

マクロライド系抗菌薬（マクロライドけいこうきんやく）とは、マクロライドの定義に従った構造を有した、抗菌薬として用いられる薬物群の総称である。

マクロライド系抗菌薬の作用点は細菌のリボソームであるため、細胞壁を持たない細菌に対しても効果を発揮する。殊にリケッチア、クラミジアなどの細胞内寄生菌や、マイコプラズマの感染症に対しては、第1選択薬として用いられる。抗菌薬の中では比較的有害作用が少なく、また比較的多くの細菌に有効であるため、小児から老人まで広く処方されてきた頻用薬の1つだが、その汎用性が一因でマクロライド系抗菌薬に耐性を示す細菌が増加しており、医療上の問題になっている。また、他にも薬物を併用している際には、薬物相互作用が問題となる場合もある。
マクロライドの構造上の定義マクロライド系抗菌薬の1つである、エリスロマイシンAの構造式。14員環のラクトンに、2つのデオキシ糖が結合している。一般的な糖と比べて、ヒドロキシ基の数が少ない。

マクロライド（macrolide）とは、アグリコンとして大員環のラクトンをもつ配糖体を指す [1]。そのため、波数1720?1730 cm?1付近の赤外線領域にラクトンに起因する特徴的な吸光帯を有する。

なお、このラクトン環は、12、14、15、ないし16員環であり得る [注釈 1]。また、一口に糖とは言っても、ヒドロキシ基が外れたデオキシ糖が多く見られ、他にもアミノ糖やメチル化糖であったりと、様々な糖がラクトン環に結合している [注釈 2]。さらに、結合している糖の数も1つ以上であって、何個の糖が結合しているのかは決まっていない。その上、糖がラクトン環のどの位置に結合しているのかも決まっておらず、複数の糖が連なっている場合もある。
歴史

最初に実用化されたマクロライド系抗菌薬はエリスロマイシンである。イーライリリー社のマクガイア（J. M. McGuire）らによって、フィリピンの土壌中から分離された放線菌の1種、Saccharopolyspora erythraea（旧名Streptomyces erythraeus）から分離された。すなわち、最初のマクロライド系抗菌薬は抗生物質であった [注釈 3]。1952年にはアメリカ合衆国で、エリスロマイシン産生菌を採取したイロイロ州の「Ilo」を冠して、Ilosoneという商品名で発売された。

これ以降、その他のマクロライド系抗菌薬を産生する細菌の発見および、それを化学修飾することによる半合成抗菌薬の開発などによって、マクロライド系抗菌薬に分類される化合物群は増えていった。

比較的副作用が少なく、広範な菌種に作用する抗菌薬として、マクロライド系抗菌薬は感染症治療に頻用されていった。さらに、畜産業においては家畜に抗菌薬を投与することにより肥育効率が向上するとされ、例えばスピラマイシンなども、家畜の肥育目的で使用されてきた [2]。これらの結果、マクロライド系抗菌薬に耐性を有した細菌が数多く報告されてきた。加えて交差耐性と呼ばれる、細菌がある1つのマクロライド系抗菌薬に耐性を獲得すると同時に、他の抗菌薬にも耐性を獲得する例も知られてきた。マクロライド系抗菌薬に対する耐性の獲得と同時に、その他のマクロライド系抗菌薬ばかりか、構造が全く異なるリンコサマイド系抗菌薬（リンコマイシン系抗菌薬）のリンコマイシンやクリンダマイシンに対する耐性も獲得されるという例も多く知られる [3]。また、耐性により効果が失われるだけでなく、菌交代現象によりかえって悪影響をおよぼすケースも知られてきた。

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薬理作用

マクロライド系抗菌薬の活性は、化学構造上のマクロライド環に由来する。その大きさからグラム陰性菌が有する外膜を通過しづらく、グラム陽性菌と比してグラム陰性菌には効き難い傾向が見られる [4]。
作用機序

14員環から16員環のマクロライド系抗菌薬の作用機序は、真正細菌が有する70Sリボゾームのサブユニットの1つ、50Sサブユニット（英語版）を構成する23S rRNAに親和性を有する事が関係している [1]。23S rRNAはリボザイムとしてペプチジルトランスファーゼ反応（英語版）[注釈 4]を触媒するが [5]、ここにマクロライド系抗菌薬の分子が干渉することにより、ペプチジルトランスファーゼ反応が阻害され、一時的にタンパク質合成が妨げられる [1]。こうして、マクロライド系抗菌薬は基本的に静菌的に作用する [1]。すなわち、マクロライド系抗菌薬は細菌の増殖速度を低下させ、細菌に感染されてしまった側の真核生物が有する免疫系による細菌の排除速度の方が高くなることで感染が終息する。

なお、真核生物ドメインのリボゾームは、真正細菌ドメインのリボゾームとは構造が異なるため、ヒトを含め真核生物のタンパク質合成は阻害されない [注釈 5]。この結果、マクロライド系抗菌薬を真核生物に投与しても、選択毒性を発揮し、抗菌薬として使用できる。

ところで、抗菌薬を実際に感染症の治療に用いる場合には、その作用が「時間依存性か、濃度依存性か」が本質的に重要である。マクロライド系抗菌薬は、基本的に時間依存性の薬物と考えられている。つまり、最小発育阻止濃度よりも高い濃度を、長い時間にわたって保てば保つほど効果を発揮する。一方で、マクロライド系抗菌薬は基本的に静菌的に作用するため、最小発育阻止濃度以上に濃度を上げても効果が増すことはない一方、被投与者への悪影響が出易くなる。

逆に、最小発育阻止濃度を下回れば細菌の増殖は防げず、被投与者に全く悪影響が出ないとは言い切れないうえ、耐性菌出現の問題もある。よって、適切な用量を、適切な間隔で、適切な期間、使用しなければならない。
薬物動態

一般的にマクロライド系抗菌薬はヒトでの代謝や排泄が比較的速く、例えば、エリスロマイシンなどを経口投与で使用する場合には、頻回投与しなければ充分な効果を発揮しない。この欠点を補うため、一部のマクロライド系抗菌薬には徐放製剤も実用化された [注釈 6]。

なお、ケトライドはヒトでの代謝や排泄は比較的遅く、テリスロマイシンの半減期が約10時間程度である。さらに、アザライドはヒトでの代謝や排泄が遅く、アジスロマイシンの半減期は60時間を超える。

また、マクロライド系抗菌薬は真核細胞内への浸透性が高いため、細胞内部に寄生する病原体に対しても有効である。
適応菌種

マクロライド系抗菌薬は、例えばペニシリンに比べて幅広い抗菌スペクトラム（英語版）を持ち、呼吸器や軟部組織などの多くの細菌感染症に対して適応されてきた。

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