プロテアーゼ (protease)は、タンパク質をより小さなポリペプチドや単一のアミノ酸への分解を触媒する (速度を上げる) 加水分解酵素の総称である。ペプチダーゼ (peptidase) やプロテイナーゼ（proteinase）とも呼ばれる。それらは、水が反応して結合を壊す加水分解によってタンパク質内のペプチド結合を切断する。プロテアーゼは、摂取したタンパク質の消化、タンパク質の異化作用 (古いタンパク質の分解)、細胞シグナル伝達など、多くの生物学的機能に関与している[1][2]。

プロテアーゼのような付加的な助力機構がない場合、タンパク質分解は非常に遅く、何百年もかかる反応である[3]。プロテアーゼは、植物、動物、バクテリア、古細菌などあらゆる形態の生命体やウイルスに見られる。それらは独立して収斂進化 (しゅうれんしんか) しており、異なるクラスのプロテアーゼは、完全に異なる触媒機構によって同じ反応を実行できる。
プロテアーゼの分類
触媒残基に基づく分類

プロテアーゼは大きく分けて7つのグループに分類される[4]。

セリンプロテアーゼ - セリンアルコールを使用

システインプロテアーゼ - システインチオールを使用

スレオニンプロテアーゼ（英語版） - スレオニン二級アルコールを使用

アスパラギン酸プロテアーゼ - アスパラギン酸カルボン酸を使用

グルタミン酸プロテアーゼ（英語版） - グルタミン酸カルボン酸を使用

金属プロテアーゼ (メタロプロテアーゼ) - 金属、通常は亜鉛を使用[1][2]

アスパラギンペプチドリアーゼ（英語版） - アスパラギンを使用して脱離反応を行う (水を必要としない)

プロテアーゼは、1993年に進化的関係に基づいて最初に84ファミリーに分類され、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギンプロテアーゼ、金属プロテアーゼの4つの触媒型に分類された[5]。スレオニンプロテアーゼとグルタミン酸プロテアーゼは、それぞれ1995年と2004年まで記載されていなかった。ペプチド結合を切断する機構は、システインとスレオニンを持つアミノ酸残基 (プロテアーゼ) または水分子 (アスパラギン酸、金属プロテアーゼ、酸プロテアーゼ) がペプチドカルボキシル基を攻撃できるように求核性にすることである。求核試薬を作成する一つの方法は、ヒスチジン残基を用いてセリン、システイン、またはスレオニンを求核剤として活性化させる触媒三残基である。ただし、求核試薬の種類はさまざまなスーパーファミリーで収斂進化しており、一部のスーパーファミリーは複数の異なる求核試薬への分岐進化を示しているため、これは進化的なグループではない。
ペプチドリアーゼ

2011年に、第7の触媒型のタンパク質分解酵素であるアスパラギンペプチドリアーゼが報告された。そのタンパク質分解機構は、加水分解ではなく、脱離反応を行う珍しいものである[6]。この反応では、触媒アスパラギンは、適切な条件下でタンパク質中のアスパラギン残基でそれ自体を切断する環状の化学構造を形成する。その根本的に異なる機構を考えると、ペプチダーゼに含まれるかどうかは議論の余地がある[6]。
進化的な系統

プロテアーゼの進化的スーパーファミリーの最新の分類は、MEROPSデータベースにある[7]。このデータベースでは、プロテアーゼを構造、機構、触媒残基の順序に基づいて、最初に「クラン」(clan、タンパク質のスーパーファミリー) によって分類している (例: PAクラン（英語版）はPが求核性ファミリーの混合物を示す)。各「クラン」内でプロテアーゼは、配列類似性に基づいてファミリーに分類される  (例: PAクラン内のS1とC3ファミリー)。各ファミリーには、何百もの関連プロテアーゼ (例: S1ファミリー内のトリプシン、エラスターゼ、トロンビンおよびストレプトグリシンなど) が含まれる場合がある。

現在、50以上のクランが知られており、それぞれがタンパク質分解の独立した進化的起源を示している[7]。
最適pHに基づく分類

また、プロテアーゼは、それらが活性を発揮する最適なpHによって分類されることもある。