シャープレス酸化（シャープレスさんか、英: Sharpless oxidation）とは、遷移金属触媒を使用してヒドロペルオキシドによりアリルアルコール誘導体の二重結合をエポキシ化する化学反応のことである。

1973年にバリー・シャープレスらによって報告された反応である。触媒としてはバナジウムやモリブデンのアセチルアセトナート錯体を使用し、ヒドロペルオキシドには tert-ブチルヒドロペルオキシド (TBHP) が使用される。ホモアリルアルコールやビスホモアリルアルコールも反応性は低いがエポキシ化される。2級アリルアルコールにこの反応を適用した場合の立体選択性は、ヒドロキシル基を含む置換基に対して二重結合のシスの位置に置換基が無い場合には普通エリトロ型が優先し、シスの位置に置換基がある場合には普通トレオ型が優先する。しかしこれは用いる触媒によっても変化する。
香月・シャープレス不斉エポキシ化[ソースを編集]

香月・シャープレス不斉エポキシ化（かつき・シャープレスふせいエポキシか、Katsuki-Sharpless asymmetric epoxidation）は、1980年に香月勗とバリー・シャープレスによって報告されたアリルアルコールの不斉エポキシ化法である[1][2] 。2001年にシャープレスはこの反応とシャープレス不斉ジヒドロキシ化の開発によってノーベル化学賞を受賞した。

チタンテトラアルコキシドと酒石酸ジアルキルから調製した錯体を使用する。発表された当初はこの錯体は当量で必要であったが、後にモレキュラーシーブスを共存させると触媒量で済むことが発見され、より実用性が増した。

Martijn Patistによると香月・シャープレスエポキシ化の成功は5つの主な理由による[3]。まず、エポキシドはジオールやアミノアルコール、エーテルに容易に変化でき、したがってキラルなエポキシドの形成は天然物の合成において非常に重要な工程である。2つ目に、香月・シャープレスエポキシ化は多くの1級および2級アリルアルコールと反応する。3つ目に、香月・シャープレスエポキシ化の生成物は高い頻度で90%を超えるエナンチオマー過剰率を持つ。4つ目に、香月・シャープレスエポキシ化の生成物はDebbie van Bastenによって発見されたモデルを用いて予測可能である。最後に、香月・シャープレスエポキシ化の反応剤は市販されており、比較的安価である。
触媒構造[ソースを編集]

触媒の構造は不確かである。にもかかわらず、全ての研究は触媒が [Ti(tartrate)(OR)2] の二量体であると結論付けている。推定触媒構造は、香月・シャープレスエポキシ化を触媒するために必要な構造要素を持つモデル錯体のX線構造決定を用いて決定された[4]。Transition state
選択性[ソースを編集]

香月・シャープレスエポキシ化の生成物のキラリティーは以下の記憶術によって予測できることがある。基質のアリルアルコールを二重結合が南北の方向に、ヒドロキシル基を含む置換基が南東側（右下）になるようにおく。この向きでは、酒石酸ジアルキルのD体（(?)体、(2S,3S)体）を使用すると二重結合の手前側からエポキシ化が起こる。L体（(+)体、(2R,3R)体）を使用すると二重結合の奥側からエポキシ化が起こる。このモデルはオレフィン置換基によらず妥当であるように見える。R1基がより大きな場合は選択性が低下するが、R2基およびR3基が大きな場合は上昇する。ヒドロキシル基を含む置換基に対して二重結合のシスの位置に置換基がある場合にはエナンチオ選択性が低くなることが多い[1]。The Sharpless epoxidation

しかしながら、この方法はアリル1,2-ジオールの生成物は誤って予測する[5]。Sharpless model violation
速度論的光学分割[ソースを編集]

香月・シャープレスエポキシ化は2級2,3-エポキシアルコールのラセミ混合物の速度論的光学分割を与えることもできる。それぞれのエナンチオマーにおいてエポキシ化が進行する面への立体障害が異なるため、一方のエナンチオマーだけが優先的にエポキシ化される。そのため、ヒドロペルオキシドを当量以下で使用すれば、反応しにくい方のエナンチオマーだけが未反応のまま回収される。速度論的光学分割過程の収率は原理上50%を超えることができないものの、同反応におけるエナンチオマー過剰率は100%に近付く[6][7]。Kinetic resolution
合成的有用性[ソースを編集]

香月・シャープレスエポキシ化は幅広い1級および2級オレフィン性アルコールに実行可能である。そのうえ、上述した例外はあるが、特定のジアルキル酒石酸エステルはオレフィンの置換基に依存せず同じ面へ優先的に付加する[1]。香月・シャープレスエポキシ化の合成的有用性を実証するため、シャープレスのグループはメチマイシン、エリスロマイシン、ロイコトリエンC-1、(+)-disparlure（英語版）といった様々な天然物の合成中間体を作った[8]。Utility

香月・シャープレスエポキシ化の生成物である2,3-エポキシアルコールを扱う多くの方法が開発されている.[9]。

香月・シャープレスエポキシ化は様々な炭水化物、テルペン、ロイコトリエン、フェロモン、抗生物質の全合成に用いられている[3]。

このプロトコルの主な欠点は、アリルアルコールの存在が必須な点である。エナンチオ選択的アルケン酸化の別法であるジェイコブセン・香月エポキシ化（英語版）はこの問題を克服し、より多彩な官能基を許容する。
アリルアルコールのエポキシ化の予備知識[ソースを編集]

初期研究はアリルアルコールがmCPBAを酸化剤として用いた時に面選択性を与えることを示した。この選択性はアリルアルコールがアセチル化された時に逆転した。この発見から、選択性において水素結合が重要な役割を果たしているという結論が導かれ、以下の図に示すモデルが提唱された[10]。

環状アリルアルコールでは、アルコールが擬アキシアル位ではなく擬エクアトリアル位に固定された時により高い選択性が見られる[11]。しかしながら、バナジウムに基づくような金属触媒系では反応速度はヒドロキシ基がアキシアル位にある時に34倍加速されることが見出された。擬エクアトリアル位に固定された基質は酸化を受けてエノンを形成することが示された。バナジウム触媒エポキシ化のどちらの場合でも、エポキシ化生成物はsyn-ジアステレオマーに対して極めて高い選択性を示した[12]。

水素結合がない場合は、立体効果によって反対の面へのペルオキシド付加が有利となる。しかしながら、ペルフルオロ過酸は保護されたアルコールと水素結合することができ、過酸上に存在する水素に通常の選択性を与える[13]。

アリルアルコールの存在は立体選択性を上昇させないものの、これらの反応の速度はアルコールを欠いた系よりも遅い。しかしながら、水素結合基を持つ基質の反応速度は同等の保護された基質よりもまだ速い。これらの観測結果は2つの因子のバランスが原因である。一つ目は水素結合が原因である遷移状態の安定化である。2つ目は酸素原子の電子求引性である。この電子求引性によってアルケンから電子密度が離れ、反応性が低下する[14]。