ダメージ関連分子パターン(英: damage-associated molecular patterns、DAMP)は[1]、危険関連分子パターン、危険信号、およびアラーミンとも呼ばれ、非感染性の炎症反応を開始し、永続化できる宿主生体分子である。例えば、これらは損傷した細胞または死滅した細胞から放出され、パターン認識受容体(PRR)と相互作用することにより自然免疫系を活性化する[2]。対照的に、病原体関連分子パターン(PAMP)は、感染性病原体誘導性炎症反応を開始し、永続化させる[3]。多くのDAMPは、細胞内機能が定義された核内または細胞質タンパク質であり、組織損傷後に細胞外に放出されると、還元性環境から酸化性環境へと移行し、機能変性をもたらす[4]。これらのDAMPの他にも、ECM(細胞外マトリックス)、ミトコンドリア、顆粒、ER(小胞体)、形質膜など、さまざまな供給源に由来する他のDAMPが存在する。 これらのDAMPとその受容体を次のように特徴づけることができる[2]。 表1. いくつかの起源とその受容体からのDAMPのリスト起源主要なDAMP受容体 ヌクレオチド分子の例として、腫瘍細胞のDNAは壊死(細胞死の一種)の際に放出され、DAMPとして認識される可能性がある[5]。 1994年に発表された2つの論文は、自然免疫反応性のより深い理解を予見し、適応免疫反応のその後の性質を決定づけるものであった。第一の論文は[6]、移植外科医による前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。死体腎同種移植片の受容者における組換えヒトスーパーオキシドディスムターゼ(rh-SOD)の投与により、急性および慢性拒絶反応の両方の事象が改善され、患者および移植片生着期間が延長したことが示された。この効果は、腎移植片の初期の虚血/再灌流障害に対する抗酸化作用と関連し、それによって移植片や「グレイトフルデッド 第二の論文では[7]、他の組織に由来するポジティブとネガティブな信号の両方と協調して、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)と呼ばれる一連の方法を通じて、免疫系が「危険」を検知した可能性を示唆している。このようにして、これらの2つの論文は一緒になって、病原体に対する植物や動物の抵抗性や細胞の損傷やダメージへの応答のために重要なDAMPと酸化還元の役割についての現代的な意味を予見した。多くの免疫学者が、さまざまな「危険信号」が自然免疫応答を開始することができることを以前に指摘していたが、「DAMP」は、2004年にSeongとMatzingerによって最初に説明された[1]。 DAMPは、細胞種(上皮系または間葉系)および損傷を受けた組織によって大きく異なる。 (1) HMGB1:HMGB1
概要
ECMビグリカンTLR2, TLR4, NLRP3
デコリンTLR2, TLR4
バーシカンTLR2, TLR6, CD14
LMWヒアルロン酸TLR2, TLR4, NLRP3
ヘパラン硫酸TLR4
フィブロネクチン(EDAドメイン)TLR4
フィブリノーゲンTLR4
テネイシンCTLR4
細胞内区画サイトゾル尿酸NLPR3, P2X7
S100タンパク質TLR2, TLR4, RAGE
HSP (熱ショックタンパク質)TLR2, TLR4, CD91
ATPP2X7, P2Y2
F-アクチンDNGR-1
シクロフィリンACD147
アミロイドβ (Aβ)TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE
細胞核ヒストンTLR2, TLR4
HMGB1TLR2, TLR4, RAGE
HMGN1TLR4
IL-1αIL-1R
IL-33ST2
SAP130Mincle
DNATLR9, AIM2
RNATLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDAS
ミトコンドリアmtDNATLR9
TFAMRAGE
ホルミルペプチドFPR1
mROSNLRP3
ERカルレティキュリンCD91
顆粒ディフェンシンTLR4
カテリシジン(LL37)P2X7, FPR2
EDN(好酸球由来ニューロトキシン)TLR2
グラニュライシンTLR4
原形質膜シンデカンTLR4
グリピカンTLR4
歴史
例
タンパク質DAMPには、熱ショックタンパク質[8]またはHMGB1[9]などの細胞内タンパク質、およびヒアルロン酸断片などの組織損傷に続いて生成される細胞外マトリックスに由来する物質が含まれる[10]。
非タンパク質DAMPには、ATP[11][12]、尿酸[13]、ヘパラン硫酸およびDNAが含まれる[5]。
ヒト
タンパク質DAMP
(2) DNAとRNA:核やミトコンドリア以外の場所にDNAが存在するとDAMPとして認識され、細胞の活性化や免疫反応を促進するTLR9やDAIを介した応答が誘発される。腸などの一部の組織は、免疫応答においてDNAによって阻害される(これは参考文献が必要であり、腸の働きを誤って解釈している可能性がある)。同様に、紫外線B(UVB)に暴露されたケラチノサイトから放出された損傷RNAは、無傷のケラチノサイト上のTLR3を活性化する。TLR3の活性化はTNF-αとIL-6の産生を刺激し、日焼けに伴う皮膚炎症を引き起こす[18]。
(3) S100タンパク質:S100は、細胞内および細胞外の調節活動に関与するカルシウム調節タンパク質の多遺伝子ファミリーであり、がんや組織、特に神経細胞の損傷に関連している[19][20][21][22][23][16]。その主な機能は、カルシウムの貯蔵とシャッフリングの管理である。それらは細胞の増殖、分化、遊走、エネルギー代謝などさまざまな機能を持つが、食細胞から放出された後、受容体(TLR2、TLR4、RAGE)と相互作用することでDAMPとしても作用する[2]。
(4) 単糖類と多糖類:ヒアルロン酸断片を認識する免疫系の能力は、DAMPを糖類から作る方法の一例である[24]。
非タンパク質DAMP(英語版)を介したシグナル伝達によって危険信号として機能する可能性がある[25]。ATPとアデノシンは、壊死性細胞死で発生するように、細胞の壊滅的な破壊の後に高濃度で放出される[26]。細胞外ATPは、P2X7受容体を介したシグナル伝達により、肥満細胞の脱顆粒(英語版)を引き起こす[27][25][28]。同様に、アデノシンは、P1受容体を介して脱顆粒を誘発する。尿酸はまた、損傷を受けた細胞から放出される内因性の危険信号でもある[24]。