アファチニブ
IUPAC命名法による物質名
IUPAC名

N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide

臨床データ
販売名Gilotrif, Giotrif
Drugs.comMultum Consumer Information
ライセンスEMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類

AU: C

US: D




法的規制

AU: 処方箋薬(S4)

CA: ?-only

UK: 処方箋のみ (POM)

US: ?-only

投与経路Oral
薬物動態データ
生物学的利用能92%[1]
血漿タンパク結合95%
代謝CYP not involved
半減期37 hours
排泄Faeces (85%), urine (4%)
識別
CAS番号
439081-18-2 
ATCコードL01XE13 (WHO)
PubChemCID: 10184653
ChemSpider8360155 
UNII41UD74L59M 
KEGGD09724
ChEBICHEBI:61390 
ChEMBLCHEMBL1173655 
別名BIBW 2992
化学的データ
化学式C24H25ClFN5O3
分子量485.937 g/mol
SMILES

CN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4

InChI

InChI=1S/C24H25ClFN5O3/c1-31(2)8-3-4-23(32)30-21-11-17-20(12-22(21)34-16-7-9-33-13-16)27-14-28-24(17)29-15-5-6-19(26)18(25)10-15/h3-6,10-12,14,16H,7-9,13H2,1-2H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b4-3+/t16-/m0/s1 

Key:ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 

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アファチニブ（Afatinib）は、EGFR 遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌 (NSCLC) の治療に用いられるチロシンキナーゼ阻害薬（英語版） (TKI) の一つである。EGFRおよびerbB-2 (HER2) を非可逆的に阻害する。商品名ジオトリフ。米国、欧州、台湾、メキシコ、チリ、日本などで承認されている。
効能・効果

日本での承認は「EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺癌」である[2]。他国でも非小細胞肺癌の治療に用いられる[3][4][5][6]。
臨床試験

NSCLCのうち1-2レジメンの化学療法ならびにゲフィチニブあるいはエルロチニブの投与歴のある症例を対象とした第IIb/III相臨床試験LUX-Lung 1 でプラセボと比較してアファチニブの無増悪生存期間の延長効果が示された[7]。本研究のサブグループ解析においてEGFR遺伝子変異陽性例で効果が高いことが示されている。LUX-lung 2ではEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌に対象を絞ってアファチニブが投与され、高い奏効率が示された[8]。その後初回化学療法としてプラチナ製剤併用化学療法と比較した試験が2つ報告され（LUX-lung 3、LUX-lung 6）、全生存期間の延長効果は示されなかったものの、PFSの延長効果を示し[9]、標準治療の一つとしての地位を確立した。なお肺癌の臨床試験において全生存期間は後治療（試験終了後の治療）の影響を受けるため、解釈には注意が必要である。

また乳癌などに奏効するという報告もある[10]。HER2が過剰発現した乳癌を対象とした第II相臨床試験が報告され、41名の患者中19名でアファチニブによる利益が得られた[10]。その結果を受けて第III相二重盲検臨床試験が企画されている。HER2過剰発現の見られない患者では、効果は期待できない[11]。
副作用

添付文書に重大な副作用として記載されているものは、

間質性肺疾患（間質性肺炎、肺浸潤、肺臓炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性胞隔炎など 3.1%）、

重度の皮膚障害（発疹、?瘡など 22.7%）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、多形紅斑、

肝不全、肝機能障害(6.3%)、左室駆出率低下、心不全(0.8%)、

重度の下痢(27.3%)、消化管潰瘍、消化管出血、急性膵炎

である[2]。（頻度未記載は頻度不明）

そのほか、10%以上に発現する副作用として、全身性発疹・斑状丘疹性・紅斑性皮疹、爪囲炎、皮膚乾燥、?瘡、?痒症、味覚異常、結膜炎、結膜炎、下痢、口内炎、悪心、嘔吐、口唇炎、食欲減退、鼻出血、鼻炎、疲労、粘膜炎症、体重減少、肝機能検査値異常がある。太字で示した項目は半数以上の患者で発現するもので、中でも下痢はほぼ必発である。
作用機序アファチニブはEGFRの797番のシステインにマイケル付加し、共有結合を形成する。（IC50=0.5nM）

ラパチニブやネラチニブ（英語版）同様、アファチニブはヒトEGFR関連物質2（HER2）および上皮成長因子受容体（EGFR）に対する非可逆的阻害薬である。アファチニブは第一世代のTKI（エルロチニブやゲフィチニブ）がターゲットとしたEGFRだけでなくHER2にも作用するので、標準治療に反応しない患者にも奏効することがある。EGFRとHER2が発現している乳癌などへの効果も検討中である[12]。
出典^ “ ⇒Gilotrif (afatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年1月28日閲覧。
^ a b “ ⇒ジオトリフ錠20mg／ジオトリフ錠30mg／ジオトリフ錠40mg／ジオトリフ錠50mg 添付文書” (2016年9月). 2016年11月4日閲覧。
^ “[ ⇒http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=fd638e5e-8032-e7ca-0179-95e96ab5d387 GILOTRIF (afatinib) tablet, film coated[Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.]]”. DailyMed. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (2013年11月). 2014年1月28日閲覧。
^ “GIOTRIF Afatinib (as afatinib dimaleate)” (PDF). TGA eBusiness Services. Boehringer Ingelheim Pty Limited (2013年11月7日). 2014年1月28日閲覧。
^ “ ⇒Giotrif 20 mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC)”. electronic Medicines Compendium. Boehringer Ingelheim Limited (2014年1月20日). 2014年1月28日閲覧。
^ “ ⇒Giotrif : EPAR -Product Information” (PDF). European Medicines Agency. Boehringer Ingelheim International GmbH (2013年10月16日). 2014年1月28日閲覧。
^ Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, Chen YM, Park K, Kim SW, Zhou C, Su WC, Wang M, Sun Y, Heo DS, Crino L, Tan EH, Chao TY, Shahidi M, Cong XJ, Lorence RM, Yang JC (2012). “Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): A phase 2b/3 randomised trial”. The lancet oncology 13 (5): 528?38. doi:10.1016/S1470-2045(12)70087-6. .mw-parser-output cite.citation{font-style:inherit;word-wrap:break-word}.mw-parser-output .citation q{quotes:"\"""\"""'""'"}.mw-parser-output .citation.cs-ja1 q,.mw-parser-output .citation.cs-ja2 q{quotes:"「""」""『""』"}.mw-parser-output .citation:target{background-color:rgba(0,127,255,0.133)}.mw-parser-output .id-lock-free a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-free a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/65/Lock-green.svg")right 0.1em center/9px no-repeat}.mw-parser-output .id-lock-limited a,.mw-parser-output .id-lock-registration a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-limited a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-registration a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d6/Lock-gray-alt-2.svg")right 0.1em center/9px no-repeat}.mw-parser-output .id-lock-subscription a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-subscription a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/aa/Lock-red-alt-2.svg")right 0.1em center/9px no-repeat}.mw-parser-output .cs1-ws-icon a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4c/Wikisource-logo.svg")right 0.1em center/12px no-repeat}.mw-parser-output .cs1-code{color:inherit;background:inherit;border:none;padding:inherit}.mw-parser-output .cs1-hidden-error{display:none;color:#d33}.mw-parser-output .cs1-visible-error{color:#d33}.mw-parser-output .cs1-maint{display:none;color:#3a3;margin-left:0.3em}.mw-parser-output .cs1-format{font-size:95%}.mw-parser-output .cs1-kern-left{padding-left:0.2em}.mw-parser-output .cs1-kern-right{padding-right:0.2em}.mw-parser-output .citation .mw-selflink{font-weight:inherit}PMID 22452896.