試験自体に関するもの
1997年度から、それまで「国語I・II」のみであった国語が、「国語I」と「国語I・II」の2科目に分割された。2科目は同一冊子の中で「国語I」「国語I・II」の順に印刷されていたが、両科目とも問題構成が同じだったため、本来「国語I・II」を解答すべきであった受験生が、違いに気づかずに「国語I」のみを解答してしまうといった事態が初年度に続出した。これ以降も同様の事態が度々起きているが、予備校などが実施する模擬試験ではこれに合わせて問題冊子を編集している。大多数の大学では、入試科目として「国語I・II」のみしか認めていなかったため、「国語I・II」のつもりで「国語I」を解答してしまった受験生は大幅に得点を失うこととなったが、これに関する救済措置は一切なされなかった。なお、「国語I」は2005年度を最後に廃止され、2006年度からは再び「国語」1科目に戻っている。
国語と同様に、地理歴史や数学もともに複数の科目が同一冊子に編集されており、さらに途中まで問題が似ているために、解答科目を間違えてしまうといった事態が、近年でも数は少ないものの起きている。
2005年度、電子掲示板（2ちゃんねる）に英語と国語の出題内容を示唆する書き込みがなされ、文部科学省は大学入試センターに対して内容流出の有無を含めた調査を要請したが、結局、書き込み自体は流出ではなく単なる偶然として処理された[5]。
2007年度、20日に実施された本試験の科目のうち、公民と地理歴史の模範解答が産経新聞電子版に、発表解禁前に約30分に渡って掲載された。
2007年12月14日、大学入試センターは、2008年度のセンター試験で問題作成を担当している委員が、所有していたパソコンとUSBメモリを盗まれたため、一部の問題を差し替えることを発表して謝罪した。試験実施の約1か月前という時期に、急きょ1教科分の冊子を丸ごと刷り直したのは、センター試験が始まって以来初めて。問題作成に当たった「教科科目第一委員会」に所属する大学教員が11月下旬、問題の検討過程で作成した資料を入れた私物のパソコンとUSBメモリをセンター外に持ち出し、盗まれた。試験問題に関する資料をセンター外へ持ち出さないよう、問題作成委員には周知徹底されているが、盗まれた委員は「自宅でよりよい問題を作りたかった」と話しているという。資料は1年以上前のものだったが、センターによると、実際の試験問題を推測される可能性があるという。パスワードがかけられており、現時点では資料の流出は確認されていない。試験自体は予定通り実施された。センターは「該当人物の特定や受験生の混乱を避けるため、差し替えられた問題や盗難の状況などは試験実施後まで公表しない」としている。報告を受けた文部科学省は、センターに対して再発防止を徹底するよう厳重注意した。
毎年「試験が遅れて始まったのに定刻通りに終了した」「試験官のミスで定刻より若干早めに終了した」といった、試験時間の確保不足に関するトラブルが相次いでおり、近年でも数は少ないものの同様のトラブルが起きている。
試験内容に関するもの
1997年度から実施された学習指導要領の改定に伴い、数学では旧課程履修者（浪人生）のために「旧数学I、旧数学II」、新課程履修者（現役生）のために「数学I・A、数学II・B」の2種類の試験科目が設けられた。現役生は新課程科目を解答しなければならなかったが、浪人生は旧課程・新課程いずれの問題を選択してもよく、多くは旧課程科目を選択解答した。しかし大学入試センターが公表した平均点は、数学I・Aは66.4点、旧数学Iは59.8点と約7点差、数学II・Bは63.9点、旧数学IIは42.2点と約22点差で、旧課程科目の方が平均点が低かった。通常は浪人生の方が同じテストでも10点近く平均点が高いことを考慮すると、実質的には数学Iで17点、数学IIでは32点と合計約50点もの差が生じていることとなり、学力の比較としての用を全く成さないほどの難易度の差があったことが判明した。その結果、全国の浪人生や予備校などから抗議の声が上がったが、大学入試センターは「今後は難易度に差が生じないように配慮する」というコメントを発表しただけで、謝罪の言葉や具体的な対応は全く無かった。文部省より二段階選抜の取りやめが行われたが二浪が多く生じた。このことは当時「浪人生の悲劇」と言われていた。
1998年度の本試験「英語I・II」第5問で虫歯治療に関する ⇒英文が出題されたが、その内容が現在の歯科技術に全く反するものであるとして、全国保険医団体連合会歯科協議会会長が大学入試センターに意見書を提出した。
2001年度の本試験「英語I・II」第6問の小説文が、三友社出版発行の高等学校英語教科書掲載の文章と出典が同じで、ストーリーも酷似していたことが指摘された[6]。