うつ病の成因論には、生物学的仮説と心理的仮説がある。心理的仮説は生理的な理由付けが無いため、科学的根拠に欠けるとの批判が存在するが、生物学的仮説は現在は脳と精神の関係がほとんど解明されていないこともあり、治療という面でも初期の段階にある。ただし精神分裂病などに幾分か有効な薬が開発されているが現在はうつ病の症状を抑える程度の薬しか存在しない。いずれの成因論もすべてのうつ病の成因を統一的に明らかにするものではなく、学問的には、なお明確な結論は得られていない。 治療場面では、なぜうつ病になったかという問いよりも、今できることは何かを問うべきである。この意味で、成因論は学問的関心事ではあるが、現時点では臨床場面での有用性は限定的である。
生物学的仮説は、薬物の有効性から考え出されたモノアミン仮説、MRIなどの画像診断所見に基づく仮説などがあり、現在も活発に研究が行われている。モノアミン仮説のうち、近年はSSRIとよばれるセロトニンの代謝に関係した薬物の売り上げ増加に伴い、セロトニン仮説がよく語られる。また近年、海馬の神経損傷も話題となっている。ただ、臨床的治療場面を大きく変えるほどの影響力のある生物学的な基礎研究はなく、決定的な結論は得られていない。
一方心理学的・精神病理学的仮説としては、テレンバッハのメランコリー親和型性格の仮説が有名である。これは、几帳面・生真面目・小心な性格を示すメランコリー親和型性格を持つ人が、職場での昇進などをきっかけに、責任範囲が広がると、すべてをきっちりやろうと無理を重ね、うつ病が発症するという仮説である。つまり鬱の原因は人生問題であるというものである。生活での悩みが鬱の原因になるという主張はことに反論を唱えるものはいないが決してすべてのうつ病がこの仮説に一致する訳ではない。例えば家族の一員の死などで鬱になる場合でも個人差があり回復に数年と言うケースも存在する。またまれに理由も無く深刻な鬱である場合もある。ただしこのような心理的仮説は鬱を生物学的に捕らえ治療を行うという考え方に対する疑問として掲示される仮説である。
また、認知療法の立場からは、人生の経験の中で否定的思考パターンが固定化したことがうつ病と関連しているとされている。
生物学的仮説：脳の海馬領域における神経損傷仮説
うつ病の神経損傷仮説：近年MRIなどの画像診断の進歩に伴い、うつ病において、脳の海馬領域での神経損傷があるのではないかという仮説が唱えられている。[5]そして、このような海馬の神経損傷には、遺伝子レベルでの基礎が存在するとも言われている。[6]
心的外傷体験が海馬神経損傷の原因となるという仮説：また、海馬の神経損傷は幼少期の心的外傷体験を持つ症例に認められるとの研究結果から、神経損傷が幼少期の体験によってもたらされ、それがうつ病発病の基礎となっているとの仮説もある。
心理学的成因仮説の代表は、病前性格論である。うつ病にかかりやすい病前性格として、主に、メランコリー親和型性格、執着性格、循環性格、が日本では提唱されている（米英圏では強迫性）。しかし、近年はうつ病概念の拡大や社会状況の変化に伴い、下記の性格に該当しないうつ病患者が増加している。
メランコリー親和型性格はドイツの精神科医テレンバッハ (H. Tellenbach) が提唱したもので、秩序を愛する、几帳面、律儀、生真面目、融通が利かないなどの特徴を持つ。主として反復性のないうつ病を呈するとされる。
執着性格は下田光造が提唱したもので、仕事熱心、几帳面、責任感が強いなどの特徴を持つ。反復性うつ病ないし躁うつ病の病前性格の一つであるとされる。
循環性格はエルンスト・クレッチマー (E. Kretschmer) が提唱したもので、社交的で親切、温厚だが、その反面優柔不断である為、決断力が弱く、板挟み状態になりやすいという特徴を持つ。躁うつ病の病前性格の一つであるとされる。
心理的葛藤に起因しない内因性うつ病の場合
生理的な原因が明確なほかの病気と違い回復を保障できる治療法はほとんど存在しない。多くの場合は時がたてば治ることが多い。ただしこの場合は実際に特定の治療法が回復に貢献したのかの疑問が残る。基本的に現在はまず鬱が病気であることを本人・家族が納得し、「無理をせず、養生して、（場合によっては）薬を飲んで、回復を待つ」ことである。
内因性うつ病の症状は、“気の持ちよう” “努力”などで変えられるものではない。変えられないものを、変えようと無理をすれば、症状を悪化させる。むしろ、変えようとせず、憂うつな気分に逆らわず、十分な休養を取りながら、回復を待つべきである。
うつ病の症状の一つに、将来を悲観してしまうことがある。病気のため、もう治らないとしか考えられなくなることも多い。しかし、うつ病はいかに重症でもいつかは改善するものである。いつかは良くなるという希望を持つことが重要である。
またあせって人生の決断を下さない方がよい。例えば転職・退職、離婚などの重要な決断はなるべく後回しにする。一般にうつ病のため判断能力は低下していることが多く、適切な判断が下せないことが多い。
家族など周囲の人たちも、長い目でうつ病患者を見守ることが求められる。「頑張れ」や「甘えるな」という言葉は、患者自身の力ではどうしようもない今の状態を、今すぐに自分の力で変えるようにと、無理を求めるものとなる。そして、このような言葉は、患者を追いつめ、最悪の場合、自殺の誘因とならないとも限らない。患者のみならず、周囲の人々も、患者がうつ病であり、患者自身の力では今の状態から抜け出せないことを受け入れ、長い目で回復を信じ、あせらないことが必要である。
「気の持ちようではないか」「旅行にでも行って気分転換してはどうか」といった言葉も、適切ではない。うつ病でなくとも、嫌なことが起きれば、嫌な気分になるし、そういった一過性の軽い抑うつ気分は多くの人が経験する。これらの言葉は、うつ病もそれと同じように対処すれば良いものと見ている。しかし、長期間に及ぶような酷いうつ状態（つまりうつ病）の場合には、適切な治療なしには気の持ちようを正すこともできず、旅行に行く気力も出ないため、これらの言葉はかえって患者を苦しめる。患者がこれらのアドバイスを受け入れられるほど回復したかどうかの見極めが大切である。
治療の前提として、治療の基本的原則について、しっかりと医師が説明を行い、患者が納得して治療に取り組むことが必要である。また、投薬についても、医師がしっかりと説明する必要がある。患者も、分からないことは質問していくことが必要である。こうした医師と患者のコミュニケーションが治療の成功には不可欠である。
心理的葛藤に起因すると思われる心因性うつ病の場合
心理的葛藤に起因すると思われるうつ病では、原因となった葛藤の解決や、葛藤状況から離れることなどの原因に対する対応が必要である。なお、一人一人の患者においては、心理的葛藤が原因と考えるべきものなのかどうかの判断は、かなり難しい。このため、この判断は、精神科医の助言に従うのが良いであろう。
入院・外来などの治療設定の選択
入院するかどうかなどの治療設定の選択をする場合には、症状の重症度の判断が重要である。ただし、専門的に見てかなり重症であると判断されるうつ病を、家族や周囲の人が、軽く見ることは多く、専門医を受診し、診断を受けることがまずもって必要である。特に、「死にたい」とか「消えてしまいたい」「自分は居ない方がいい」などの希死念慮や自己否定的な内容を口にする場合には、自殺の危険性があり、すみやかな受診が必要である。
治療開始の時点では、自殺の危険性が高い重症例であるか否かがまず評価され、自殺の危険性が高い重症例では、入院治療が必要となる。特に危険性が高い場合には、電気けいれん療法を行うと、自殺の危険性は軽減されるとされる。
自殺の危険性はないが、日常生活に著しい障害が生じている場合には、仕事を休んだり、主婦であれば家事を誰かに手伝ってもらうなど、社会的役割を免除してもらい、休養する必要がある。
日常生活における障害が軽い軽症例では、これまで通りの生活を続けながら、治療を行うこともある。
いずれの重症度でも、内因性うつ病においては、薬物療法を行うのが原則である。
治療法各論
薬物療法
うつ病に対しては、抗うつ薬の有効性が臨床的に科学的に実証されている。