明治以降の行政区域の変遷については別項を参照のこと。
古代は摂津国嶋上郡にあたる。日本でも有数の古墳群地帯で、真の継体天皇陵とされる今城塚古墳など古墳時代初期から末期までの各時代の古墳が現存している。新池遺跡（史跡今城塚古墳附新池埴輪製作遺跡）は日本最古（5?6世紀）最大級の埴輪工場で新池遺跡ハニワ公園として保存・公開されている。
室町時代には、富田が一向宗（浄土真宗）北摂布教の拠点として栄える。この頃の史料には「高槻」の地名が見られる。
戦国時代には、三好長慶や高山右近が拠点とする。
安土桃山時代には、高槻領主高山右近がキリシタン大名だった影響でキリスト教が広がり、日本で最初の復活祭がいとなまれた。
江戸時代には山陽道の流れをくむ西国街道が参勤交代などに利用され、芥川宿は六宿駅の一つとして栄える。富田は8,000石余りを醸造する酒蔵として栄える（高槻藩を参照）。富田は酒所として栄えた。
明治時代には隠れキリシタンの里として発展。
高槻市は昭和40年代から50年代前半にかけて大阪市及び京都市のベッドタウンとして宅地開発が進み人口が急増、1975年には30万人の大台に到達した。その後も順調に増加を続け、1995年には362,270人と統計上過去最高を記録した。しかしその後少子高齢化の進展や都心回帰などの影響により人口は減少に転じ、2005年には351,802人となった。ただ大阪府の調査・推計では2004年初頭を境として高槻市の人口動態は社会減から社会増に転じており、依然続く自然増と併せて人口動態そのものは年々改善している。これはJR高槻駅周辺の再開発によって市中心部の商業機能が向上し、市内の生活がより便利になったため周辺地区からの流入が増えたことが理由と見られる。
なお市内の人口動態については、主に居住用のマンション建設が相次いでいる摂津富田駅、高槻駅周辺では増加、市北部の山際に広がる団地群や市南部の淀川近くに広がる旧来の市街地においては減少という形になっている。市への流入者は多くが近畿圏内から来るが、近年は東京など首都圏からの移住も見られるようになった。
行政区域の変遷（明治以後）
1871年（明治4年）7月 高槻藩が高槻県と改組。
1871年（明治4年）11月 大阪府に編入。
1898年（明治31年）高槻村が町政を施行、高槻町に。
1931年（昭和6年）1月 三島郡高槻町・芥川町・清水村・磐手村及び大冠村の5町村が合併。
1934年（昭和9年）9月 如是村を合併。
1943年（昭和18年）1月1日 市制施行、高槻市となる（大阪府下9番目の市）。
1948年（昭和23年）1月 阿武野村を合併。
1950年（昭和25年）11月 五領村を合併。
1955年（昭和30年）4月 三箇牧村を合併。
1956年（昭和31年）9月 富田町を合併。
1958年（昭和33年）4月 京都府南桑田郡樫田村を合併。現在の市域となる。
2003年（平成15年）4月1日 大阪府2番目の中核市に移行する。大阪府下での中核市移行は、当時中核市だった堺市以来7年ぶり。
高槻市役所
代氏名就任年月日退任年月日
初礒村彌右衞門1943年2月19日1945年10月25日
2中井啓吉1945年11月20日1946年11月15日
3古田誠一郎1947年4月19日1950年2月8日
4-5阪上安太郎1950年3月21日1958年3月20日
6-7鈴木定次郎1958年3月21日1966年3月20日
8-10吉田得三1966年3月21日1976年3月18日
11-12西島文年1976年4月18日1984年4月17日
13-16江村利雄1984年4月18日1999年4月30日
17-奥本務1999年5月1日現職
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