慶応3年（1867年）3月上旬、村田新八・中岡慎太郎らを先発させ、大村藩・平戸藩などを遊説させた。3月25日、西郷は久光を奉じ、薩摩の精鋭700名（城下1番小隊から6番小隊）を率いて上京した。5月に京都の薩摩藩邸と土佐藩邸で相次いで開催された四侯会議の下準備をした。6月15日、西郷は山県有朋を訪問し、初めて倒幕の決意を告げた。16日、西郷・小松帯刀・大久保利通・伊地知正治・山縣有朋・品川弥二郎らが会し、改めて薩長同盟の誓約をした。その後、江戸市内へ伊牟田尚平・益満休之助・相楽総三らを派遣し、破壊工作（江戸や近辺の放火・強盗による人心攪乱）を行わせ幕府を挑発した。22日には西郷が坂本龍馬・後藤象二郎・福岡孝悌らと会し、薩土盟約が成立した。
9月7日、久光の三男・島津珍彦（うずひこ）が兵約1000名を率いて大坂に着いた。9月9日、後藤が来訪して坂本龍馬案にもとづく大政奉還建白書を提出するので、挙兵を延期するように求めたが、西郷は拒否した（後日了承した）。土佐藩（前藩主山内容堂）から提出された建白書を見た将軍徳川慶喜は、10月14日に大政奉還の上奏を朝廷に提出させた。ところが、同じ14日に、討幕と会津・桑名誅伐の密勅が下り、西郷・小松・大久保・品川らはその請書を出していた（この請書には西郷吉之助武雄と署名している[4]）。15日、朝廷から大政奉還を勅許する旨の御沙汰書が出された。
密勅を持ち帰った西郷は、桂久武らの協力で藩論をまとめ、11月13日、藩主・島津忠義を奉じ、兵約3000名を率いて鹿児島を発した。途中で長州と出兵時期を調整し、三田尻を発して、20日に大坂、23日に京都に着いた。長州兵約700名も29日に摂津打出浜に上陸して、西宮に進出した。またこの頃、芸州藩も出兵を決めた。諸藩と出兵交渉をしながら、西郷は、11月下旬頃から有志に王政復古の大号令発布のための工作を始めさせた。12月9日、薩摩・安芸・尾張・越前に宮中警護のための出兵命令が出され、会津・桑名兵とこれら4藩兵が宮中警護を交替すると、王政復古の大号令が発布された。
明治元年（1868年）1月3日、大坂の旧幕軍が上京を開始し、幕府の先鋒隊と薩長の守備隊が衝突し、鳥羽・伏見の戦いが始まった（戊辰戦争開始）。西郷はこの3日には伏見の戦線、5日には八幡の戦線を視察し、戦況が有利になりつつあるのを確認した。6日、徳川慶喜は松平容保・松平定敬以下、老中・大目付・外国奉行ら少数を伴い、大坂城を脱出して、軍艦開陽に搭乗して江戸へ退去した。新政府は7日に慶喜追討令を出し、9日に有栖川宮熾仁親王を東征大総督（征討大総督）に任じ、東海・東山・北陸三道の軍を指揮させ、東国経略に乗り出した。
西郷は2月12日に東海道先鋒軍の薩摩諸隊差引（司令官）、14日に東征大総督府下参謀（参謀は公家が任命され、下参謀が実質上の参謀）に任じられると、独断で先鋒軍（薩軍一番小隊隊長中村半次郎・二番小隊隊長村田新八・三番小隊隊長篠原国幹らが中心）を率いて先発し、2月28日には東海道の要衝箱根を占領した。占領後、三島を本陣としたのち、静岡に引き返した。3月9日、静岡で徳川慶喜の使者山岡鉄舟と会見し、徳川処分案7ヶ条を示した。その後、大総督府からの3月15日江戸総攻撃の命令を受け取ると、静岡を発し、11日に江戸に着き、池上本門寺の本陣に入った。
3月13日、14日、勝海舟と会談し、江戸城無血開城についての交渉をした。当時、“薩摩藩の後ろ盾”となっていたイギリスは日本との貿易に支障が出ることを恐れて“江戸総攻撃に反対”していたため、「江戸無血開城」は新政府の既定方針だった。橋本屋での2回目の会談で勝から徳川処分案を預かると、総攻撃中止を東海道軍・東山道軍に伝えるように命令し、自らは江戸を発して静岡に赴き、12日、大総督有栖川宮熾仁親王に謁見して勝案を示し、さらに静岡を発して京都に赴き、20日、朝議にかけて了承を得た。江戸へ帰った西郷は、4月4日、勅使橋本実梁らと江戸城に乗り込み、田安慶頼に勅書を伝え、4月11日に江戸城開城が成った。
江戸幕府を滅亡させた西郷は、仙台藩（伊達氏）を盟主として樹立された奥羽越列藩同盟との「東北戦争」に臨んだ。 5月上旬、上野の彰義隊の打破と東山軍の奥羽白河城攻防戦の救援のどちらを優先するかに悩み、江戸守備を他藩にまかせて、配下の薩摩兵を率いて白河応援に赴こうとしたが、大村益次郎の反対にあい、上野攻撃を優先することにした。5月15日、上野戦争が始まり、正面の黒門口攻撃を指揮し、これを破った。5月末、江戸を出帆。京都で戦況を報告し、6月9日に藩主忠義に随って京都を発し、14日に鹿児島に帰着した。この頃から健康を害し、日当山温泉で湯治した[4]。
北陸道軍の戦況が思わしくないため、西郷の出馬が要請され、7月23日、薩摩藩北陸出征軍の総差引（司令官）を命ぜられ、8月2日に鹿児島を出帆し、10日に越後柏崎に到着した。来て間もない14日、新潟五十嵐戦で負傷した二弟の吉二郎の死亡を聞いた。藩の差引の立場から北陸道本営（新発田）には赴かなかったが、総督府下参謀の黒田清隆・山縣有朋らは西郷のもとをしばしば訪れた。新政府軍に対して連戦連勝を誇った庄内藩も、仙台藩、会津藩が降伏すると9月27日に降伏し、ここに「東北戦争」は新政府の勝利で幕を閉じた。このとき、西郷は黒田に指示して、庄内藩に寛大な処分をさせた。この後、庄内を発し、江戸・京都・大坂を経由して、11月初めに鹿児島に帰り、日当山温泉で湯治した。
明治2年（1869年）2月25日、藩主忠義が自ら日当山温泉まで来て要請したので、26日、鹿児島へ帰り、参政・一代寄合となった。以来、藩政の改革（藩政と家政を分け、藩庁を知政所、家政所を内務局とし、一門・重臣の特権を止め、藩が任命した地頭（役人）が行政を行うことにした）や兵制の整備（常備隊の設置）を精力的に行い、戊辰参戦の功があった下級武士の不満解消につとめた。文久2年（1862年）に沖永良部島遠島・知行没収になって以来、無高であった（役米料だけが与えられていた）が、3月、許されて再び高持ちになった。
5月1日、箱館戦争の応援に総差引として藩兵を率いて鹿児島を出帆した。途中、東京で出張許可を受け、5月25日、箱館に着いたが、18日に箱館・五稜郭が開城し、戦争はすでに終わっていた（戊辰戦争の終了）。帰路、東京に寄った際、6月2日の王政復古の功により、賞典禄永世2000石を下賜された。このときに残留の命を受けたが、断って、鹿児島へ帰った。7月、鹿児島郡武村に屋敷地を購入した。9月26日、正三位に叙せられた。12月に藩主名で位階返上の案文を書き、このときに隆盛という名を初めて用いた[4]。明治3年（1870年）1月18日に参政を辞め、相談役になり、7月3日に相談役を辞め、執務役となっていたが、太政官から鹿児島藩大参事に任命された（辞令交付は8月）。