鎌足の後継者として認められた藤原不比等は下毛野古麻呂らとともに大宝律令を編纂して律令制度の確立に貢献、娘の宮子を文武天皇の後宮に入れる。首皇子（後の聖武天皇）が生まれると、娘藤原光明子（後の光明皇后）を後宮に入れた。なお、『興福寺縁起』には不比等の出生につき「公避くる所の事有り」とあり、大鏡、公卿補任、尊卑分脈には明記され、天智天皇の御落胤であるとする。
不比等の死後、首皇子が皇位に就くと、不比等の4人の男子（藤原四兄弟）と長屋王ら反対派の対立が深まっていった。729年に長屋王の変が起こり長屋王は自害するが、これは四兄弟が自分達の異母妹で天皇の妃である藤原光明子を史上初の皇族以外出自の皇后に立てるため、それに反対する長屋王を讒言により陥れた陰謀事件であったといわれている。その後、藤原四兄弟は南・北・式・京の4家に分かれそれぞれ藤原四家の祖となった。731年役人達の投票によって、四兄弟全員が議政官に昇った。これは藤原氏が単に後宮政策のみならず、不比等以来律令編纂に関わってきた実績をもって官僚組織を掌握していった事の証でもあった。
737年に天然痘の大流行で藤原四兄弟が相次いで病死すると、橘諸兄、僧玄昉、吉備真備らが藤原氏の突出を抑えようと努めるが、藤原仲麻呂により抑えられる。その後も橘奈良麻呂が仲麻呂排斥クーデターを起すが失敗する。
初めはこの内の京家は振るわずに他の3家が争いつつ朝廷の廟堂に参画する。一時期においては南家や式家が栄えた時期もあったが、政争や一族の反乱で平安時代前期には衰退し、代わって最も栄えたのは北家である。
なお、藤原氏の嫡流については、不比等の長男・藤原武智麻呂を祖とする藤原南家説と兄よりも出世が早かった次男・藤原房前を祖とする藤原北家説の両説があるが、房前が生前元明天皇や聖武天皇の信任厚く特に祖父・鎌足と同じ内臣の地位が与えられたのは事実であるが、当時の慣習として高官の嫡男が父親の存命中に高位に昇る事が憚られていた事を考えると、当初は南家が藤原氏の嫡流であったと考えるのが妥当とされている。
その後4家は盛衰し、平安時代中期から北家のみが栄えた。藤原冬嗣の子藤原良房は清和天皇の外戚となり人臣で初めての摂政となった。皇室と姻戚関係を結ぶことにより他氏を排斥し権力を増強する路線は良房の養子藤原基経に引き継がれ陽成天皇の外戚として、幼帝の摂政、成人してからは関白を務めた。以後、江戸末期まで摂政関白は（豊臣氏を除き）藤原北家のこの系統に限られていくようになる。藤原北家以外で関白となったのは豊臣秀次ただ一人（秀吉は藤原秀吉として任官）であり、五摂家以外からの摂政は例がない。
そして10世紀の安和の変で藤原氏の他氏排斥が完了すると、藤原道長・頼通父子の時代に藤原氏摂関政治の最盛期を迎える。平安時代後期になると藤原氏と姻戚関係を持たない上皇による院政がはじまり、さらに源平両氏の武家政権と移行するにつれ藤原氏の権勢は後退する。
鎌倉時代に入ると藤原氏の嫡流は近衛家・鷹司家・九条家・二条家・一条家の五摂家に分立し、五摂家が交代で摂政・関白を独占し続け公家社会においては一定の影響力を持ち続けるが、政治の中枢とは隔絶し明治に至る。
五摂家以外にも、三条家・西園寺家・閑院家・花山院家・御子左家・四条家・勧修寺家・日野家・中御門家など数多くの多くの支流・庶流がある。
公家の他に、北家の藤原道兼の子孫の宇都宮氏流や、同じく北家の藤原長家の子孫の那須氏流、同じく北家の藤原房前の子の藤原魚名の子孫の藤原利仁、藤原秀郷からは、多くの武家も輩出した。
公卿や大名の藤原氏には、「藤原」という家名や苗字はない。現代の藤原家は、かつての姓ではなく苗字であり、歴史に登場する藤原氏とはまず関係がない。藤原氏一門なら近衛や九条のような藤原氏の家名の苗字となる。もっとも、苗字としての「藤原」氏は江戸時代以前にも下級武士などに散見される[要出典]。また、藤原純友一門などは、家来も主を慕って名を冠することもあったようだ[要出典]。現在の研究では、庶民の苗字は明治初めにもともと先祖伝来のものを戸籍に載せた場合が多いとされる[要出典]が、記録が伝わらないのでその正確な由来を尋ねることは不可能である。
年1回、秋頃に全国の藤原氏の末裔が奈良市の春日大社に集まり、親睦を兼ねた会合などを執り行っている。