1956年10月19日に日本とソビエト連邦が日ソ共同宣言により国交正常化するも、同年12月、鳩山首相が引退。これを受けてアメリカ追従を主張する岸信介が総裁選に立候補、これに対し石橋は社会主義圏とも国交正常化することを主張、鳩山派の一部を石橋派として率いて立候補した。総裁選の当初は岸優位であったが、石井光次郎と2位・3位連合を組んだ。1回目の投票では岸が1位であったが、決選投票では石橋派参謀の石田博英の功績もあって岸に7票差で競り勝って総裁に当選、12月23日に内閣総理大臣に指名された。しかし組閣が難航したため、石橋自身が一時的にほぼ全ての閣僚の臨時代理・事務取扱を兼務して発足している（一人内閣）。親中派でもある石橋政権の樹立によって日本を反共の砦としたいアメリカのアイゼンハワー大統領は岸を望んでいたために狼狽したという。
内閣発足直後に石橋は全国10ヵ所を9日間でまわるという遊説行脚を敢行、自らの信念を語るとともに有権者の意見を積極的に聞いてまわった。しかし帰京した直後に自宅の風呂場で倒れる。軽い脳梗塞だったが、報道には「遊説中にひいた風邪をこじらせて肺炎を起こした上に、脳梗塞の兆候もある」と発表した。副総理格の外相として閣内に迎えられていた岸がただちに総理臨時代理となったが、2ヵ月の絶対安静が必要との医師の診断を受けると石橋は「政治的良心に従う」と潔く退陣した。在任65日。日本国憲法下において、国会で一度も演説や答弁をしないまま退任した唯一の首相となった。後任の総理には岸があたった。
石橋はかつて『東洋経済新報』で、暴漢に襲われて帝国議会への出席ができなくなった当時の濱口雄幸首相に対して退陣を勧告する社説を書いたことがあった。もし国会に出ることができない自分が首相を続投すれば、当時の社説を読んだ読者をあざむく事態になると考えたのである。
幸い脳梗塞の症状は軽く、若干の後遺症は残ったものの石橋はまもなく政治活動を再開するまでに回復した。
1959年9月、岸より「同盟国アメリカの意思に反する行為であるため日本政府とは一切関係ないものとする」と言われながらも中華人民共和国を訪問した。政府の一員ではない石橋は訪問してから数日はなかなか首脳と会える目処はつかなかったが、交渉に苦労の末、同月17日周恩来首相との会談を実現させた。冷戦構造を打ち破り、日本がその掛け橋となる日中米ソ平和同盟を主張。この主張はまだ国連の代表権を持たない共産党政権にとって国際社会への足がかりになるものとして魅力的であり、周はこの提案に同意。周は台湾（中華民国）に武力行使をしないと石橋に約束。「日本と中国は両国民が手を携えて極東と世界の平和に貢献すべきである」との石橋・周共同声明を発表した。1960年、大陸中国との貿易が再開した。この声明が後に日中共同声明に繋がったともいわれる。
その後も少人数ながら石橋派の領袖として影響力を持ち、岸が主導した日米安保条約改定には批判的な態度をとるなど自民党内ハト派の重鎮として活躍したが1963年の総選挙で落選し、そのまま政界から退いた。 政界を引退後、1968年には1952年より15年間務めた立正大学の学長を退任した。
年譜石橋内閣
前列左から岸外相兼副総理、石橋総理、池田蔵相
1884年9月 - 東京市麻布区芝二本榎（現･港区）に生まれる
1885年3月 - 父が山梨県南巨摩郡増穂村の昌福寺住職に転じたことに伴い母と共に甲府市稲門に転居
1894年9月 - 父が静岡市の本覚寺住職就任のため山梨県鏡中条村の長遠寺住職望月日謙に預けられる
1895年4月 - 山梨県立尋常中学校入学
1902年3月 - 省三を湛山と改名 山梨県立第一中学校卒業
1903年9月 - 早稲田大学高等予科に編入
1904年9月 - 早稲田大学大学部文学科（現・文学部）哲学科へ進級 当時の校長は鳩山和夫
1907年7月 - 早稲田大学大学部文学科を首席で卒業（英文科を含む） 特待研究生として宗教研究科へ進級
1908年7月 - 宗教研究科修了 島村抱月の紹介で東京毎日新聞社入社
1909年8月 - 東京毎日新聞を退社 12月 - 東京麻布の歩兵第3連隊に入営
1910年11月 - 軍曹に昇進し除隊
1911年1月 - 東洋経済新報社に入社 『東洋時論』編集を担当 9月 - 見習い士官として3ヶ月召集を受ける
1912年11月 - 岩井うめと結婚 岩井家は江戸時代、米沢藩士として家老職を務めた家柄
1913年 - 陸軍歩兵少尉
1915年11月 - 東洋経済新報社の合名社員に選ばれる
1924年9月 - 鎌倉町議会議員に当選（?1928年8月） 12月 - 東洋経済新報社第五代主幹に就任
1925年1月 - 東洋経済新報社代表取締役･専務取締役に就任
1935年9月 - 内閣より内閣調査局委員に任ぜられる
1940年11月 - 東洋経済研究所を設立し所長ならびに理事に就任
1941年2月 - 東洋経済新報社の社長制新設にともない代表取締役社長に就任
1945年3月 - 早朝の大空襲で芝の居宅焼失
1946年3月 - 山川均提唱の民主人民連盟世話人会に参加 4月 - 戦後初の総選挙に立候補し落選 5月 - 第1次吉田内閣の大蔵大臣に就任
1947年4月 - 静岡県第二区より立候補し初当選 5月 - 公職追放となる
1951年6月 - 公職追放解除、自由党に復党
1952年12月 - 立正大学学長に就任
