2月19日、熊本鎮台が守る熊本城内で火災が起こり、烈風の中、火は櫓に延焼し、天守までも焼失した。この火災の原因は今もって不明（ただし、官軍による自焼説が有力）である。
2月20日、別府晋介率いる加治木の諸隊が川尻に到着し始めた。まもなく熊本鎮台から派遣された偵察隊が別府の隊に発砲し、西南戦争の実戦が始まった。熊本鎮台からの攻撃を予想していなかった薩軍は、相次いで大隊が川尻に到着した21日夜、川尻で軍議を開いた。軍議では池上が主張する「熊本に抑えを置き、主力東上」策と篠原らが主張する「全軍による熊本城強襲」策が対立したが、強襲策が採用された。2月21日の夜半から22日の早暁にかけて薩軍の大隊は順次熊本に向けて発し、熊本城を包囲強襲した。桐野の第四大隊・池上の第五大隊は正面攻撃、篠原国幹の第一大隊・村田新八の第二大隊・別府晋介の加治木の大隊、及び永山弥一郎の第三大隊の一部は背面攻撃を担当した。一方、官軍は熊本城を中心に守備兵を配置した。この時の官軍側には、司令官の谷干城少将（後に農商務大臣）、参謀長の樺山資紀中佐（後に海軍大臣・軍令部長）はじめ、児玉源太郎少佐（後に陸軍大臣・参謀総長）、川上操六少佐（後に参謀総長）・奥保鞏少佐（後に参謀総長・元帥）など、後年の大物軍人・政治家らが参加していた。この時の戦力比は薩軍約14,000人に対して、鎮台軍約4,000人であった。古来、攻城側は守城側の10倍は必要とされていることからすれば、いかに剽悍な薩摩兵とはいえ、1対3での包囲強襲は無謀な作戦ということができよう。この強襲中の昼過ぎ、遅れて西郷が川尻から代継宮に到着した。
同日午後、薩軍は官軍一部の植木進出を聞き、午後3時に村田三介・伊東直二の小隊が植木に派遣され、夕刻、伊東隊の岩切正九郎が第十四連隊（乃木希典少佐）の軍旗を分捕った。一方、総攻撃した熊本城は堅城で、この日の状況から簡単には攻め落とせないとみなされた。夜、本荘に本営を移し、ここでの軍議でもめているうちに、官軍の第一・二旅団は本格的に南下し始めた。この軍議では、一旦は篠原らの強襲策続行に決したが、遅れて到着した小兵衛や野村忍介の強い反対があり、深夜に開かれた再軍議で熊本城を強襲する一方、一部は小倉を電撃すべしと決した。翌23日に池上が村田・深見らの小隊を率いて小倉へ向けて出発したが、途中で激戦の銃声を聞いて池上は田原に転進し、村田三介の小隊だけが小倉方面へ進んだ。しかし、この小隊も植木で官軍と遭遇し、小倉電撃作戦は失敗した。
薩軍は少ない大砲と装備の劣った小銃で、堅城に籠もり、優勢な大砲・小銃と豊富な弾薬を有する鎮台を攻めるなど無謀この上もない作戦を採用した。したがって2月21日から24日に至る薩軍の攻撃は悉く失敗しただけでなく、剽悍な士の多くがこの攻城戦で消耗して、24日以後は両軍の対峙状態に陥った。そこで、薩軍は南下してくる官軍、また上陸してくると予想される官軍、熊本鎮台に対処するために、熊本城強襲策を変更して長囲策に転じた。植木方面、木留・吉次方面、鳥巣方面、熊本方面では引き続き官軍と薩軍の攻防戦が繰り広げられ、2月20日?27日には熊本方面、3月1日?31日には田原・吉次方面、3月10日?4月15日には鳥巣方面、3月4日?4月15日には植木・木留方面で激しい戦闘が行われた。なお、この間および後に薩軍に荷担した九州諸県の各隊は、貴島隊（隊長貴島清、薩摩新募の1箇大隊約2,000名）を除けば、大約以下の通りである。
党薩諸隊 （ ）内は主な隊長・指揮者
熊本隊（池辺吉十郎）・熊本隊一番小隊長（佐佐友房） ─ 約1,500名
協同隊（平川惟一・宮崎八郎・崎村常雄） ─ 約400名
滝口隊（中津大四郎） ─ 約200名
飫肥隊（伊東直記・川崎新五郎） ─ 約800名
佐土原隊（島津啓次郎・鮫島元） ─ 約400名
人吉隊（神瀬鹿三・黒田等久麿・村田量平） ─ 約150名
都城隊（龍岡資時・東胤正） ─ 約250名
報国隊（堀田政一） ─ 約120名
高鍋隊（石井習吉・坂田諸潔） ─ 約1,120名
中津隊（増田宋太郎） ─ 約150名
延岡隊（大島景保） ─ 約1,000名
2月24日、第一旅団（野津鎭雄少将）と第二旅団（三好重臣少将）は相次いで南下中であった。久留米で木葉の敗戦報告を聞いた両旅団長は南下を急ぐ一方、三池街道に一部部隊を分遣した。第十四連隊（乃木少佐）は石貫に進む一方で高瀬方面へ捜索を出した。25日、第十四連隊は山鹿街道と高瀬道に分かれて進撃した。山鹿方面では第三旅団の先鋒1箇中隊の増援を得て24日に転進して来た野村忍介の5箇小隊と対戦することになったが、高瀬道を進んだ部隊は薩軍と戦闘をすることもなく高瀬を占領した。
この時の薩軍の配置はほぼ以下のようになっていた。
山鹿 ─ 野村忍介（5箇小隊）
植木 ─ 越山休蔵（3箇小隊）、池辺吉十郎（熊本隊主力）
伊倉 ─ 岩切喜次郎・児玉強之助ら（3箇小隊）、佐々友房ら（熊本隊3箇小隊）
これに対し、官軍の征討旅団は順次南関に入って本営を設け、ただちに石貫に派兵し、岩崎原に増援を送った。
官軍が高瀬川の線に陣を構築するのを見た岩切らは高瀬川の橋梁から攻撃を仕掛け、熊本隊は渡河して迫間・岩崎原を攻撃した。しかし、岩切らは石貫東側台地からの瞰射に苦しみ、熊本隊は増援を得た第十四連隊右翼に妨げられて、激戦対峙すること2時間、夜になって退却した。
2月26日、越山の3箇小隊は官軍の高瀬進出に対し、山部田と城の下の間に邀線を敷き、佐々らの熊本隊3箇小隊及び岩切・児玉らの3箇小隊は寺田と立山の間に邀線を敷いて高瀬前進を阻止しようとした。池辺の熊本隊主力は佐々らの部隊が苦戦中という誤報を得て寺田に進んだ。山鹿の野村の部隊は進撃を準備していた。この時、桐野・篠原・村田・別府らが率いる薩軍主力は大窪（熊本市北）に集結中だった。
薩軍主力は大窪で左・中・右3翼に分かれ、次の方向から高瀬及び高瀬に進撃しつつある官軍を挟撃する計画でいた。
右翼隊（山鹿方面） ─ 桐野利秋（3箇小隊約600名）
中央隊（植木・木葉方面） ─ 篠原国幹・別府晋介（6箇小隊約1,200名）
左翼隊（吉次・伊倉方面） ─ 村田新八（5箇小隊約1,000名）
これに対し官軍は、薩軍主力の北進を知らず、前面の薩軍が未だ優勢でないとの判断にもとづき、次のように部署を定めた。
第一陣
前駆 ─ 乃木希典少佐（4箇中隊）
中軍 ─ 迫田大尉（2箇中隊）
後軍 ─ 大迫大尉・知識大尉（2箇中隊）
第二陣
予備隊 ─ 長谷川中佐（4箇中隊）
山鹿方面守備隊 ─ 津下少佐（3箇中隊）
応援（総予備隊） ─ （2箇中隊、1箇大隊右半隊）
薩軍の右翼隊は未明、山鹿から菊池川に沿って南下し、玉名付近の官軍左翼を攻撃し、中央隊は田原坂を越え、木葉で官軍捜索隊と遭遇戦になり、左翼隊は吉次峠・原倉と進み、ここから右縦隊は高瀬橋に、左縦隊は伊倉・大浜を経て岩崎原に進出した。官軍は捜索隊の報告と各地からの急報で初めて薩軍の大挙来襲を知り、各地に増援隊を派遣するとともに三好旅団長自ら迫間に進出した。官薩両軍の戦いは激しく、三好少将が銃創を負ったほどの銃砲撃戦・接戦がおこなわれた。
午前10時頃、桐野率いる右翼隊は迂回して石貫にある官軍の背後連絡線を攻撃した。この時に第二旅団本営にたまたま居合わせた野津道貫大佐(弟)は旅団幹部と謀って増援を送るとともに、稲荷山の確保を命じた。この山を占領した官軍は何度も奪取を試みる薩軍右翼隊を瞰射して退けた。次いで、南下してきた野津鎮雄少将（兄）の兵が右翼隊の右側面を衝いたので、猛将桐野の率いる右翼隊も堪らず、江田方面に退いた。稲荷山は低丘陵であるが、この地域の要衝であったので、ここをめぐる争奪戦は西南戦争の天王山ともいわれている（このことは、NHKの「その時歴史が動いた」でも取り上げられた）。
右翼隊の左縦隊は官軍を岩崎原から葛原山に退けたが、中央隊は弾薬不足で退却した。この機に援軍を得た官軍中央諸隊は反撃に出た。薩軍も敵前渡河を強行したりして高瀬奪回を試みたが官軍の増援に押され、日没もせまったので、大浜方面へ退却した。官軍も疲労で追撃する余裕が無かった。この方面の戦闘は激戦で小兵衛以下、薩軍諸将が戦死した。
3月1日から3月31日まで、現在の熊本県鹿本郡植木町大字豊岡で田原坂・吉次峠の激戦が繰り広げられた。