1956年12月1日に朝日放送と合弁で大阪テレビ放送株式会社（おおさかテレビほうそう 略称 OTV、JOBX-TV 6ch）を設立してテレビ放送に参入した。大阪ではその後、もう一つテレビチャンネルが割り当てられ、ともに独自のテレビ局を持ちたい朝日放送と新日本放送は、別々に免許を申請。競願の結果、朝日放送は大阪テレビ放送と合併する事となり、新日本放送は1958年6月1日に毎日放送と改称した上で、1959年3月1日、独自にテレビ局を準教育テレビ局として開局した。開局当初のテレビスタジオは、大阪市北区堂島の毎日大阪会館南館12階にあった。キー局は紆余曲折の末、日本教育テレビ（NETテレビ。現在のテレビ朝日）となった。
開局当初の毎日放送テレビは相当苦労した。キー局が教育専門局という事で、営業面や報道面など様々なハンデがあった。毎日大阪会館南館に設けられたスタジオも小さい上に狭く、使い勝手が悪かった。こうしたスタジオ事情を逆手に取り、難波南街会館からの『番頭はんと丁稚どん』（七ふく提供）やうめだ花月劇場からの吉本新喜劇中継（大正製薬提供）などが生み出され、これら公開番組は大いに好評を得た。
1960年、日本万国博覧会（1970年開催）の開催地に内定していた大阪府吹田市の千里丘陵に、2階建ての近代的なテレビとラジオの総合スタジオ「千里丘放送センター」を開設、テレビとラジオの部署と報道、制作などの機能が堂島から千里丘に移転した。但し、登記上の本社と営業の部署は堂島に残り、堂島の毎日新聞社内にニュースデスクを開設。
弱小局であるNETテレビとネットを組んだ事を逆手に取り、むしろ自らキー局となって発展しようとした将来展望を見据えて設計され、東京キー局に勝るとも劣らない規模と設備を誇った。『アップダウンクイズ』や『がっちり買いまショウ』などの名番組がこのスタジオから世に出た。
1968年、日本科学技術振興財団が運営していた東京の民放テレビ局・東京12チャンネルが事実上破綻したため、再建策として同局のテレビ番組製作を行う東京十二チャンネルプロダクション（現在のテレビ東京）が財界を中心に設立され、毎日放送も経営に参加。1969年4月より東京12チャンネルともネットワーク関係を樹立し、毎日放送テレビはクロスネット政策を採った。
1975年3月31日、テレビネットワークを整理することとなり、これまでのNETテレビと東京12チャンネルのクロスネットから、TBS系列の準キー局に鞍替えした。ニュース系列もANNを脱退し、JNNに加盟。朝日放送に代わって「五社連盟」に参加した。詳細はネットチェンジの項を参照のこと。
1990年9月1日、大阪市北区茶屋町に15階建ての新社屋ビル（新本社・新放送センター）が完成。堂島にあった本社機能（営業など）と、千里丘放送センターにあった報道局などの部署、千里丘で制作されていたテレビ・ラジオ番組の一部を除いて茶屋町の新社屋に移転した（ラジオ番組の一部は、梅田の阪急グランドビル内にあったサテライトスタジオで制作、『すてきな出逢い いい朝8時』などのテレビ番組制作は千里丘に残る）。
現在の本社・放送センターは、大阪市と阪急電鉄が茶屋町地区の再開発計画の一環（詳細は『阪急村』を参照）として、阪急百貨店の流通センターの跡地に建てられたもので、上部部分は「M」の文字を象った形をしている。「毎日」をイメージした造型だと思われているが、当時この空域でNTTの電波が送信されていたため、建物の高さ制限があり、それを上手く利用したものでもあることが、テレビ番組『あどりぶランド』で紹介されたことがある。
近隣には、梅田芸術劇場が入居する「ちゃやまちアプローズ」、阪急電鉄本社ビル、梅田ロフト、NU chayamachiなどの業務・商業施設が立ち並ぶ。なお、9月1日からテレビは2日間、ラジオは5日間にわたって、開局40周年・新社屋放送開始記念の特別番組を制作・放送した。
2001年3月31日、大阪市此花区に開業した映画のテーマパーク「ユニバーサル・スタジオ・ジャパン」(USJ)内に「MBSスタジオ in USJ」を開設。『痛快!明石家電視台』や『ドラマ30』など千里丘放送センターで収録されていたMBS制作番組の殆どが、USJに移転した。
USJへの移転以来、千里丘放送センターは、業務をラジオの収録や放送した番組の記録保存業務、中継車の配車場所にとどめるのみとなり、併設されていた放送文化館も2003年3月頃に閉館した。
2007年1月にMBSは、現状のゴルフセンター・新設される中継車車庫・資料倉庫を除く全敷地を売却したと発表した。売却先は大京、長谷工コーポレーション、東京建物など大手不動産メーカー5社の企業連合で、跡地には大規模なマンションが建設される予定。これに伴い、数多くの名番組を生み出してきた千里丘放送センターは2007年7月31日で閉鎖された。
なお、茶屋町本社ビルは阪急神戸・宝塚・京都各線の梅田駅?中津駅間およびJR京都線大阪駅?新大阪駅間を走行する列車の車内から目にすることが出来る。
→毎日放送千里丘放送センターの項も参照されたい。
2005年にナムコ（現・バンダイナムコゲームス）が製作したアイドル育成シミュレーションゲーム『THE IDOLM@STER』の作中には、この建物を模した映像が使われている。作中では「NBS」と表示され、オーディション会場の一つとして登場する。なお、現実での「NBS」はニッポン放送（現在はJOLF/LF）→長野放送の略称である。