江戸での薩摩藩邸焼き討ちの報が大坂城へ伝わると、城内の旧幕兵も興奮し、ついに翌慶応4年（1868年。9月に明治と改元）正月「討薩表」を掲げ、京へ進軍を開始した。1月3日鳥羽街道・伏見街道において薩摩軍との戦闘が開始された（鳥羽伏見の戦い）。官軍を意味する錦の御旗が薩長軍に翻り、幕府軍が賊軍となるにおよび、淀藩・津藩などの寝返りが相次ぎ、5日には幕府軍の敗北が決定的となる。徳川慶喜は全軍を鼓舞した直後、軍艦開陽丸にて江戸へ脱走。旧幕軍は瓦解した。以後、翌年までおこなわれた一連の内戦を1868年の干支である戊辰をとって「戊辰戦争」と呼ぶ。
東征大総督として有栖川宮熾仁親王が任命され、東海道・中山道・北陸道にそれぞれ東征軍（官軍とも呼ばれた）が派遣された。一方、新政府では、今後の施政の指標を定める必要から、福岡孝弟（土佐藩士）、由利公正（越前藩士）らが起草した原案を長州藩の木戸孝允が修正し、「五箇条の御誓文」として発布した。
江戸では小栗らによる徹底抗戦路線が退けられ、慶喜は恭順謹慎を表明。慶喜の意を受けて勝海舟が終戦処理にあたり、山岡鉄舟による周旋、天璋院や和宮の懇願、西郷・勝会談により決戦は回避されて、江戸城は無血開城され、徳川家は江戸から駿府70万石へ移封となった。
しかしこれを不満とする幕臣たちは脱走し北関東、北越、南東北など各地で抵抗を続けた。一部は彰義隊を結成し上野寛永寺に立て籠もったが、5月15日長州藩の大村益次郎率いる諸藩連合軍により、わずか1日で鎮圧される（→上野戦争）。
そして、旧幕府において京都と江戸の警備に当たっていた会津藩及び庄内藩は朝敵と見なされ、会津は武装恭順の意志を示したものの、新政府の意志は変わらず、周辺諸藩は新政府に会津出兵を迫られる事態に至った。この圧力に対抗するため、陸奥、出羽及び越後の諸藩により奥羽越列藩同盟（北部政府）が結成され、輪王寺宮公現法親王（のちの北白川宮能久親王）が擁立された（東武皇帝）。長岡（→北越戦争）・会津（→会津戦争）・秋田（→秋田戦争）などで激しい戦闘がおこなわれたが、いずれも新政府軍の勝利に終わった。
旧幕府海軍副総裁の榎本武揚は幕府が保有していた軍艦を率い、各地で敗残した幕府側の勢力を集め、箱館の五稜郭を占拠。旧幕府側の武士を中心として明治政府から独立した政権を模索し蝦夷共和国の樹立を宣言するが箱館戦争で、翌明治2年（1869年）5月新政府軍に降伏し、戊辰戦争が終結した。
その間、薩摩・長州・土佐・肥前の建白により版籍奉還が企図され、同年9月諸藩の藩主（大名）は領地（版図）および人民（戸籍）を政府へ返還、大名は知藩事となり、家臣とも分離された。明治4年（1871年）には、廃藩置県が断行され、名実共に幕藩体制は終焉した（→明治維新）。
出来事
年代順の詳細な経過については幕末の年表を参照。
マシュー・ペリー艦隊来航
プチャーチン艦隊来航
日米和親条約締結
日米修好通商条約締結
安政の大獄
桜田門外の変
坂下門外の変
寺田屋事件
文久の改革
生麦事件
薩英戦争
八月十八日の政変
池田屋事件・禁門の変
第一次長州征伐
第二次長州征伐
薩長連合
大政奉還・王政復古
戊辰戦争
鳥羽伏見の戦い
上野戦争
北越戦争
会津戦争
箱館戦争
幕末の思想
主権
佐幕
公武合体
尊皇論、尊王思想、勤王
倒幕
対外関係