野に下った大隈は、10年後の国会開設に備え、明治15年（1882年）3月には小野梓とともに立憲改進党を結成、尾崎行雄、犬養毅、矢野文雄（龍渓）らが馳せ参じた。また10月、小野梓や高田早苗らと東京専門学校（現早稲田大学）を東京郊外の早稲田に開設した。
大隈の外交手腕を評価する伊藤は、不平等条約改正のため、政敵である大隈を外務大臣として選び、明治21年（1888年）2月より、大隈は外務大臣に就任した。 同年 黒田清隆が組閣すると大隈は留任するが、外国人判事を導入するという条約案が反対派の抵抗に遭い、明治22年（1889年）には国家主義組織玄洋社の一員である来島恒喜に爆弾による襲撃を受け、右脚を失うとともに、辞職した。明治29年（1896年） 第2次松方内閣（「松隈内閣」（しょうわいないかく）と呼ばれる）で再び外相に就任するが薩摩勢と対立して明治30年（1897年）に辞職した。
明治31年（1898年）6月に板垣退助らと憲政党を結成し、同年6月30日に薩長藩閥以外からでは初の内閣総理大臣を拝命、日本初の政党内閣を組閣した。俗に言う「隈板内閣」（わいはんないかく）である。しかし旧自由党と旧進歩党の間に対立が生じ、また文相尾崎行雄が共和演説事件をきっかけに辞職すると後任人事をめぐって対立はさらに激化。 後任文相に旧進歩党の犬養毅が就いたことに不満を持った旧自由党の星亨は、一方的に憲政党の解党を宣言、新たな憲政党を結成した。結局、組閣からわずか4ヶ月後の11月8日、内閣は総辞職する羽目となり、大隈は旧進歩党をまとめて憲政本党を率いることとなった。明治40年（1907年）、いったん政界を引退し、早稲田大学総長への就任、大日本文明協会会長としてのヨーロッパ文献の日本語翻訳事業、南極探検隊後援会長への就任など、精力的に文化事業を展開した。
第一次護憲運動が興ると、政界に復帰した。大正3年（1914年）にはシーメンス事件で辞職した山本権兵衛の後を受けて、2度目の内閣を組織した。与党は立憲同志会、大隈伯後援会および中正会である。7月、第一次世界大戦が起こると、中国大陸での権益確保を求めて、8月23日に対独宣戦布告をおこなった。翌・大正4年（1915年）には外相 加藤高明と共に対華21ヶ条要求を提出した。 しかし内相 大浦兼武の汚職事件（大浦事件）が起こると、8月には自身が外務大臣を兼任するなどして内閣を改造するも、内閣は次第に国民の支持を失っていった。さらに内閣に対する元老の圧迫が激しさを増し、大正5年（1916年）10月ついに内閣は総辞職、あわせて政界から完全に引退した。退任時の年齢は満78歳6ヶ月で、これは2008年現在も日本の歴代総理大臣中最高齢の記録である。護国寺（東京都文京区）内 大隈重信墓大隈重信墓
この間、大正5年7月に侯爵に叙された。大正11年（1922年）1月10日に早稲田で死去、1月17日に自邸での告別式ののち、日比谷公園で未曾有の「国民葬」が催された。
