古代 - 近世大仙陵古墳（仁徳陵）国土交通省 ⇒国土画像情報（カラー空中写真）を元に作成。（堺市堺区）四天王寺（天王寺区）大阪城（中央区）大阪ビジネスパーク（中央区）万博記念公園の太陽の塔（吹田市）世界陸上大阪大会の様子（長居陸上競技場：東住吉区）

大阪府は、かつての令制国での和泉国、河内国、及び摂津国の東部にまたがる地域を占めている（なお、現在は越境合併により丹波国の一部も含んでいる）。古代から瀬戸内海を経る航路の終着点として住吉大社（大阪市住吉区）近くの日本最古の国際港の住吉津が機能しており、大和王権と深いつながりがあったと考えられており、日本最古の官寺である四天王寺（大阪市天王寺区）や大仙陵古墳（仁徳天皇陵。堺市）を始めとする百舌鳥古墳群や古市古墳群等大小多数の古墳が造営されている。また大化の改新後に即位した孝徳天皇の難波長柄豊碕宮（大阪市中央区）は日本最初の本格的な首都とされ、その後も聖武天皇の難波京などのように都や副都が度々置かれた。

平安時代においては、淀川の河口に位置するこの地は京都と水運で結ばれ、この水運を介しての関係はその後明治時代に鉄道が敷設されるまで続くことになる。平安時代初期に征夷大将軍の坂上田村麻呂の三男の坂上広野が摂津国住吉郡平野庄（大阪市平野区）の領主となり、その子孫といわれる一族が中世の平野の自治を担う。

平安中期になって、源満仲の長男頼光が摂津の多田（現兵庫県川西市付近）を、三男頼信が河内の壺井（現在の羽曳野市）をそれぞれ拠点とした。この内頼信の河内源氏が有力となり、頼信の孫の八幡太郎事源義家は坂東武者を従えて武家の棟梁となり、大阪府の南河内は武家の中心地となる。この源義家の四代後の子孫が鎌倉幕府を開く源頼朝である。また、源頼光にはじまる摂津源氏の郎党で、渡辺綱を祖とする嵯峨源氏の渡辺氏は、現在の中之島近くの渡辺津を本拠地とした。

平安時代後期には、河内の中部にあった元春日とよばれた枚岡神社の神主から武士団となった水走氏一族がでて、大和川やその支流の水運を支配して大きな勢力となった。

鎌倉時代末期から南北朝時代にかけて、河内に悪党と呼ばれた在地豪族の楠木正成が出て活躍した。正成を初めとする楠木氏は南朝方の有力武将として河内により度々足利尊氏ら北朝と戦ったが、正成は湊川の戦いで、その子正行も四條畷の戦いで戦死するなどし、やがて勢力を弱めた。室町時代に入ると摂津・和泉には細川氏が、河内には畠山氏がそれぞれ守護に任ぜられた。ただ両家とも幕府の三管領家に名を連ねる家柄であり、実際の政務は配下の守護代が執り行うことが多かった。なお後に肥後国熊本藩々主となる細川氏は、和泉守護を務めた分家筋に当たる。

応仁の乱後、戦国時代に入ると、細川氏・畠山氏共に家督を巡る争いから混乱を極めた。この間、堺は会合衆と呼ばれる町衆が中心となって運営し、平野は坂上田村麻呂の子の坂上広野の子孫といわれる町衆による自治都市として栄え、また摂津の石山には法華信者との争いから京都を去った浄土真宗の蓮如が石山本願寺を建立した。一方、新たにこの地域で力を持ったのは細川氏の家臣で阿波国出身の三好氏で一時は将軍の後ろ盾となるほどの勢力を誇ったが、三好長慶の死後は矢張り家内の争いによって力を弱め、その後台頭してきた織田信長に屈服した。信長に対して浄土真宗の法主であった顕如は全国の信徒に蜂起を呼びかけ、また自らも石山本願寺に篭って織田勢と対決した。