本川は流れていないが、支流が流れている自治体
高知県南国市、香美市
徳島県名西郡神山町、名東郡佐那河内村、鳴門市、板野郡板野町、板野郡北島町、板野郡松茂町
愛媛県新居浜市、四国中央市
香川県木田郡三木町、さぬき市、東かがわ市
「坂東太郎」（利根川）・「筑紫次郎」（筑後川）と並び「四国三郎」と渾名される吉野川の名は「ヨシが河原に多く繁る川」から来たと言われている。四国四県を網羅するその水系は流域の生命線として多大なる恩恵を与えると同時に、数多くの水害の歴史を持つ。有史時代では886年（仁和2年）の洪水が初出である。
吉野川の河川開発が本格的に開始されたのは江戸時代に入ってからのことである。1585年（天正13年）、長宗我部元親を四国征伐で下した豊臣秀吉は、功のあった蜂須賀正勝（蜂須賀小六）を阿波国一国17万石に封じた。これより蜂須賀氏による阿波支配は始まる。後に蜂須賀家政・蜂須賀至鎮父子は徳川家康に与し大坂の陣の功績により淡路国も与えられ阿淡25万石の太守となった。以後徳島城を本拠として代々の藩主は領国の経営に当たるが、最大の課題は吉野川の治水・利水であった。
特に阿波は、国内での豪雨の他に上流の土佐藩領内で豪雨が降ると、阿波で雨が降らなくても水害に見舞われる状況であった。このため阿波での豪雨に伴う水害を「御国水」、土佐藩内での豪雨に伴う水害を「阿呆水（土佐水）」と呼んだ。初期の対策としては築堤の他水防竹林の植生があり、「筍奉行」を設置して竹林の整備を重点的に行った。一方住民の水防対策としては「石囲い」や石垣による住居嵩上げで防衛策を取った。これは木曽川の水屋に似たものであるが、その石垣は均整の取れた見事なものである。徳島県名西郡石井町に現存する「田中家住宅」は石垣で囲まれた江戸時代の屋敷構えを残し、国の重要文化財に指定されている。下る19世紀中期には貞光代官・原喜右衛門によって「藤森堤」が完成しているが難工事による工費増額等が要因で、藩より「見積もり違い・不調法」の廉で切腹させられている。
利水に関しては、新田開発に絡む事業が多い。元来阿波は藍染の盛んな地域で稲作よりも普及していた。だが、人口増加や天候不順に伴う飢饉の頻発、藩財政の逼迫等複合的要因から新田開発による年貢増徴を藩は図ろうとした。だが、実情は藩主導というよりは筑後川と同様に庄屋等の民間主導によるものである。1692年（元禄5年）名東郡島田村庄屋・楠藤吉左衛門は島田村・蔵本村・庄村3か村の新田開発を図るため、旧佐吉川筋に幅10間 (18m)・延長200間 (360m) の用水路開削に着手した。だが藩からは規模の半分しか許可されなかったため、計画を縮小しての工事となった。1699年（元禄12年）完成した袋井用水は、その後も子の楠藤善平、孫の楠藤繁左衛門によって拡充され3か村数百町歩を潤した。なお藩から御褒美米30俵が下賜されたが吉左衛門は丁重に辞退している。
1752年（宝暦2年）第十堰が完成している。当初は徳島城防衛のために第4代藩主・蜂須賀綱通が別宮川（現在の吉野川）を開削したのだが、その後の洪水で別宮川が本流となってしまい、吉野川本流（現在の旧吉野川）に水が流れなくなったので水量調整と灌漑を目的として第十堰は完成した。一方土佐藩領内の長岡郡では、家老野中兼山により地蔵寺川筋に新井堰を建設、そこから新井溝用水を開削・引水し長岡郡内の灌漑を図った。
その旧吉野川・今切川筋であるが、河口部において新田開発を目的とした干拓事業が行われていた。嚆矢となったのは17世紀中頃に大坂の豪商・三島泉斎によって着手された笹木開拓であるが、洪水や波浪によって事業は頓挫し泉斎は破産。その後数代を経て難工事は完成した。続く1783年（天明3年）には伊澤亀三郎による開拓が行われた。これは大坂の豪商・鴻池家の援助により行われ、子の伊澤速蔵・孫の伊澤文三郎の3代に亘り笹木開拓地の北端・西端に石積み堤防を築き波浪・洪水を防止、開拓を成功させた。これを住吉新田と呼び現在でも伊澤家3代の遺徳が偲ばれている。さらに1804年（文化元年）には坂東茂兵衛によって豊岡開拓が行われ、防潮・防風を目的に20万本の松を植林し築堤。今切川下流の新田開発を図った。この開拓は孫で今切川用水裁判人の役職に就いていた豊岡茘敦（れんとん）によって完成を見た。
こうして新田開発とそれに伴う利水事業は進められたが、総合的な灌漑は遅々として進まなかった。こうした中1850年（嘉永3年）に後藤庄助が徳島藩勧農方に「吉野川筋用水存寄申上書」を提出、さらに1865年（慶応元年）には庄野太郎が「芳川（吉野川）水利論」を著し吉野川南岸用水の必要性を論じた。