古代、毛野国の中心にあった地域で、現在の栃木市付近には下野国の国府が置かれた（国造は下毛野君）。また、栃木市の東隣に位置する下野市には下野国分寺跡、下野薬師寺跡といった史跡がある。
平安時代以降、関東に起こった清和源氏義家流新田氏・足利氏、同義光流佐竹氏、藤原秀郷流藤姓足利氏・小山氏・結城氏・佐野氏・皆川氏らはこの地域の領有権を巡って抗争した。下野国司で宇都宮二荒山神社座主と日光山検校職を兼務した藤原北家道兼流で下毛野氏ないし中原氏の流れを汲む宇都宮氏は終始中央政権体制として下野国内の政争の鎮静にあたった。
鎌倉時代には鎌倉幕府の有力御家人となった小山氏が治め、南北朝時代には足利尊氏の意向を受けた国司の宇都宮氏が掌握したが、室町幕府が鎌倉府を設置すると関東管領・上杉氏の統治下に入った。鎌倉公方の足利成氏が台頭し古河に移って古河公方を称すると領主たちはこれに従属した。戦国時代に入って後北条氏が台頭すると、この地域は中央政府方（上杉氏、佐竹氏、宇都宮氏等）と後北条方（足利氏、小山氏、結城氏等）が拮抗する主戦場となり、最終的に後北条氏が勢力下に置いた。豊臣秀吉が後北条氏を破ると結城氏が代わって治めた。その後結城氏は領地換えになり、江戸時代は時の中央勢力から派遣された者が代わる代わる統治した。
○両毛地域は古くは東山道、江戸時代には日光例幣使街道、現在は国道293号線・国道50号線・両毛線・東武伊勢崎線等が通っている。 現在、国道50号沿線にはR50ベルト地帯と呼ばれる東西方向の商工業ベルト地帯が形成されている。中でも、栃木県と群馬県に跨がる地域（足利、佐野、太田、桐生など）は両毛と呼ばれるが、この両毛地域は、日本でモータリゼーションが最も発達した地域圏「両毛デルタ地帯」を形成している。水戸線や両毛線はR50ベルト地帯を結ぶ生活路線として機能しているほか、2008年3月8日には北関東自動車道の太田藪塚ICと太田桐生ICが開通した。近隣の佐野市の佐野プレミアムアウトレットや太田市（人口約21.8万人）のイオン太田ショッピングセンターなど郊外型大店舗には、近隣住民が県境を越えて訪れ、これらの道路には周辺各地域のナンバー車が往来する。
○また、小山市・古河市を中心とした宇都宮線沿線地域では首都圏のベッドタウン化が見られる。関東地方のほぼ中央ともいうべき地域で、小山市は国道50号、古河市は国道125号・国道354号の沿線であり、共に国道4号・宇都宮線が市内を縦断している。古河市は茨城県であるが、南北軸を見ると宇都宮線（日光街道）の沿線である。東京大都市圏の北端部に位置しており、南関東と同一地域と見ることもできる。
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前橋・高崎（両市計約67万人、人口密度約1,040人/平米）は関東平野の北西端に位置し、群馬県の行政・産業の中心となっている。前橋市・高崎市・伊勢崎市・渋川市・勢多郡・佐波郡・北群馬郡の人口は約105万人。
一方、北部一帯は谷川岳に代表される峻険な山岳地帯となっており、その湧水は当地域の殆どの人口が集中する利根川流域に結集する。この南部平地部と北西部山岳部では気候も全く異なり、前者の冬の平均月最低気温が-1.0度程度で最深積雪も殆ど無いのに対し、後者では気温-8.0度、積雪2m以上に達する気象庁観測点も存在する。
