1920年にブラックソックス事件が発覚、野球人気は低迷した。人気を回復するため中長期的な展望、戦略、迅速な意思決定 をする必要に迫られた。このため各オーナーたちが話し合い、中立的な意思決定機関として1920年にコミッショナー制度が導入された。そして、最高裁判事だったケネソー・マウンテン・ランディスが初代コミッショナーに就任。事件に関わったホワイトソックスの選手8人は、1921年8月2日に裁判で無罪の判決が下りた。しかし、ランディスはホワイトソックスの選手8人を含む15人全員を永久追放処分とすることを決定した。ランディスは声明で「判決に関係なく試合を放棄、計画するような選手は、誰であろうとプロ野球でプレーすることは許されない」と決然とした態度で臨んだ。その後ランディスは計24年間在任し、その功績をたたえMVPの正式名称は「ケネソー・マウンテン・ランディス賞」と呼ばれている。
近年、メジャーリーグベースボールではバリー・ボンズやマーク・マグワイアの本塁打量産、ホセ・カンセコの薬物使用の告白、かつて活躍した選手の急死などでドーピング疑惑が注目されている。以前から薬物使用に甘いと言われてきたが、近年は毎年抜き打ち検査が実施されている。2005年からは薬物検査に関する規定を導入し、その内容は違反1回目で10日間、2回目で30日間、3回目で60日間、4回目で1年間の出場停止、5回目でコミッショナーが裁定を下すというものであった。しかし導入当初は罰金を支払えば試合に出ることができるという逃げ道も設けていたことを、アメリカ下院の政府改革委員会から追求された。さらに、これでも未だに他のスポーツに比べて制裁が甘いという批判があり、2006年からは違反1回目で50試合、2回目で100試合の出場停止処分、3回目で永久追放という新規定を導入する予定である。だが、この永久追放に関しても救済措置が設けられている。日本のプロ野球においても薬物検査の導入が決定されている。
2007年12月13日に米国MLBの薬物使用実態調査「ミッチェル・リポート」が公表され、現役、引退問わず89名の選手の名前が記載されている。バリー・ボンズ、ロジャー・クレメンス、アンディ・ペティット、ミゲル・テハダ、エリック・ガニエなど大物現役選手や、アレックス・カブレラ、ジェフ・ウィリアムスら日本のプロ野球に在籍経験のある選手も含まれている。
2008年にはメジャーリーグでプレー経験のあるルイス・ゴンザレスが、読売ジャイアンツ所属時代に、ドーピング検査で引っかかり、同球団を解雇された。
メジャーリーグベースボールでは今までに数回ストライキが実施された。
フリーエージェント関係で経営者サイドと選手会が折り合わず、6月12日からストライキを決行した。ストライキは50日間に及び、スト解除は7月31日であった。そのため、この年はレギュラーシーズンが前後期制となった。
この年のストライキは越年し、メジャーリーグベースボール史上最大となった。
オーナーがチームの総年俸に上限を定める「サラリーキャップ制度」を導入しようとしたものの、選手会側がこれに反発し8月12日からストライキを行った。ストライキは232日間にも及び、この年は残りの公式戦やプレーオフはもちろん、第二次世界大戦中も中止にならなかったワールド・シリーズも中止になってしまった。早期解決を促すべく翌1995年2月にはクリントン大統領（当時）も調停に入るが、調停は失敗に終わった。ストライキは4月1日をもって解除されたが、この年の大リーグ開幕は4月25日と、例年より約1ヶ月遅れた（もともとは、1995年は4月2日開幕の予定だった）。なお開催を中止されたワールドシリーズの代わり、日本の日本シリーズがアメリカの一部では中継された。
これがもとでサラリーキャップ制度導入は中止となり、その後の話し合いでいわゆるぜいたく税の制度が導入された。これはチームの総年俸が一定額を超えた場合、そのチームから超えた分の一定の割合をぜいたく税として徴収し、総年俸の低いチームへ還元するというものである。このストライキでは大規模なファン離れが生じ、1997年のインターリーグ導入の契機にもなった。
年俸総額や球団削減などを織り込んだ新労使交渉が選手会とオーナーの間で折り合わず、8月30日までに妥結されない場合はストライキを決行することにした。ストライキ開始日となる8月30日が近づいても交渉はこう着状態のままでストライキ回避は不可能と思われていたが、ストライキ決行日に決めていた8月30日に事態は急転し交渉が妥結され、ストライキは回避された。急転妥結の原因として、1994年のストライキによる野球離れの再来を労使ともに警戒したためとされる。
2002年8月に妥結された労使協定は2006年12月19日までとなっており対応が注目されたが、2006年10月24日に過去最長となる5年間の新労使協定を締結。今回の契約内容には、2011年12月までストライキや施設封鎖（ロックアウト）が行われないことなどが盛り込まれている。
2006年の観客動員数は前年比1.5%増の7,604万3,902人と3年連続で増加し過去最高を記録している。30チーム中24チームが200万人を超え、8チームが300万人を超えており、年々入場券の平均価格が上がっているにも拘らず観客動員数は増加傾向である。観客動員数最多チームはヤンキースで420万518人、最少チームはマーリンズで116万5,120人、全チームの平均は253万4797人となっている。また、2006年のマイナーリーグベースボールの観客動員数は4,171万357人で、大リーグと合わせた観客動員数は1億1,775万4,259人となっている（ただし、新ヤンキースタジアムなどの観客動員数の多いチームの新スタジアムは旧スタジアムに比べて収容数が大きく減るため今後減少すると予測されている）。このため入場券の売り上げだけで巨額なものとなっており、放送権収入、商標権収入、スポンサー収入、グッズ収入なども含めた大リーグ全体の総収入は1995年に約13億8,499万ドル、1996年に約17億7,517万ドル、1999年に約27億8,687万ドル、2005年に約47億3,300万ドルなどと年々増加し、2006年には約52億ドル（約6,130億円）に達した。これは、NFLの約60億ドルに次ぐ額となっている。
また、チームの資産価値も年々上昇しており、アメリカの経済誌フォーブスが2006年4月20日に発表した大リーグ各チームの平均資産価値は、前年比15%増の3億7,600万ドルとなっている。 ⇒[1]1位のヤンキースは10億2,600万ドル、30位（最下位）のデビルレイズは2億900万ドルの価値と算定されている。