970年、カイロにいたファーティマ朝のカリフがダマスカスの支配を取り戻す。これがこの都市の波乱の時代の幕開けだった。ファティマ軍の主力をなすベルベル人の軍隊は、市民の間で非常に不評を買った。シリアにおけるカルマト派、時にはトルコ人の軍隊の存在は、ベドウィンからの絶え間ない圧力を増やした。978年から短い間、ダマスカスはイザッディン・アル・カッサムの指導と市民軍の保護の下で自治を行っていた。しかし、グータ・オアシスはベドウィンの侵入を受け、トルコが率いる戦役の後、この都市は再びファティマ朝の支配に屈する。1029年から1041年までは、ファーティマ朝カリフ・ザーヒルの下、トルコ人の軍事指導者アヌシュタキンがダマスカスの総督となり、かつての栄光を取り戻すため大いに働いた。

この期間は、ダマスカスがブロックとインスラ（集合住宅）で特徴付けられるギリシア・ローマ風の都市計画から、より親しみやすいイスラム風の都市へとゆっくりと変わっていく時期であったようだ。格子状の直線の大路は、狭い街路のパターンへ変わり、ほとんどの住人が、夜には犯罪者や徴税から守るための重い木戸で閉鎖されるハラートの中に住むようになった。

11世紀後半のセルジューク朝の到来により、ダマスカスは再び独立国家の首都になる。1079年から1104年まではセルジューク朝およびシリア・セルジューク朝に支配されたが、それから別のトルコの王朝、ブーリー朝に支配される。彼らは1148年の第2回十字軍の攻城戦にも耐え抜いた。1154年にはダマスカスは十字軍の宿敵、アレッポのザンギー朝の有名なアターベク・ヌールッディーンに征服される。彼はダマスカスを首都としたが、彼の死後にアイユーブ朝エジプトの支配者サラーフッディーン（サラディン）に奪われ、その首都となる。サラーフッディーンは城砦を再建し、彼の統治下では郊外もあたかも都市そのもののごとく広大であったという。イブン・ジュバイルの記すところによると、サラーフッディーン時代にはダマスカスは多くの大学があり「乱されることの無い研究と隠遁」を求めて世界中から集まる勤勉な若者や知識を求める者を歓迎したという。アゼム宮殿

サラーフッディーンの死後、ダマスカスとカイロを治めるアイユーブ朝のカリフの間に頻繁に衝突が起きる。ダマスカス鋼は十字軍の間で伝説的な名声を得、今日なお模様の有る鋼はダマスカスと呼ばれる。ビザンチンや中国でつくられる紋様のある絹織物は、シルクロードの西の終点ダマスカスを経由して運ばれたため、英語ではダマスク織という言葉が生まれた。
マムルーク朝の支配

アイユーブ朝の支配（および自治）は、1260年モンゴル帝国がシリアに侵入したときに終わる。モンゴルの撤退後はマムルーク朝の地方首都となり、エジプトから支配される。

ティムール襲来

1400年にモンゴル人の征服者ティムールがダマスカスを攻撃した。マムルークのスルタンはカイロから、イブン＝ハルドゥーンら代表団を送り交渉に当たらせるが、彼らが去った後街は略奪される。ウマイヤード・モスクは燃やされ、男女は奴隷にされた。膨大な数の職人がティムールの首都サマルカンドに連れ去られた。それでも、彼らは幸運な部類だった。数多くが虐殺され、その首は城壁の北東隅の外に積み上げられた。今日なお都市の一角にburj al-ruus（原義は「首の塔」）という名が付いている。

ダマスカスは再建され、1516年までマムルーク朝の地方首都として機能した。

オスマン帝国の統治

1516年にマルジュ・ダービクの戦いでオスマン帝国がマムルーク朝を破って以来、ダマスカスは1918年までオスマン帝国によって統治されることとなった。オスマン帝国による統治が始まった1516年当時の人口は、全市でおよそ5万5000人（約8000戸）ほどであったと推定されている。オスマン帝国時代には数度にわたる行政区画の改変があったが、ダマスカスは常に州都の地位を維持していた。これは、ダマスカスがアレッポと共に帝国のシリア地方支配の要となる都市であり、長くこの地域の政治・経済の中心地であったほか、ムスリムにとって重要なマッカ巡礼に向かうキャラバンの出発地であったため、その点においても帝国にとって重要な都市であったためである。

18世紀以降帝国が衰退を始めると、各地でアーヤーン（名士）と呼ばれる半独立の大土地所有者が登場する。シリア地方も例外ではなく、ダマスカスとハマを治めたアズム家などが知られている。アズム家は州の総督の座を世襲し、中央の権力から半独立状態を保った。アズム家は19世紀に入ると中央政府によるタンズィマート（恩恵改革）によって独占的な地位を失ったものの、その後もダマスカスの名望家として地域社会に大きな影響力を与え続けた。ダマスカスの旧市街にはアズム家によって建てられた宮殿が残っており、現在では観光名所の一つとなっている。

その後、二度のエジプト・トルコ戦争の結果、1832年から1840年にかけてシリア地方はエジプトのムハンマド・アリー朝の支配を受け、ムハンマド・アリーの息子であるイブラーヒーム・パシャがダマスカスを支配した。その後、1840年のロンドン条約によってダマスカスがオスマン帝国の支配下に戻ると、ダマスカスにはオスマン帝国軍の第5軍団の司令部が置かれた。1860年には大規模な暴動が発生している。背景にあったのは経済的な問題であったが、キリスト教徒とムスリムの宗教対立に転嫁したことで多数の犠牲者を生んだ。1870年代にはシリア州総督となったミドハト・パシャによってスーク（市場）の整備などが行われ、この時期に整備された二つの屋根付きのスークは現在でも使用されている。