二期にわたって副大統領を務めた後、満を持して出馬した1988年の大統領選では、マサチューセッツ州知事・マイケル・デュカキスに地滑り的な大勝をおさめた。在任中の副大統領としてはマーティン・ヴァンビューレン以来144年ぶり四人目、二期目を務めている最中の副大統領としては実にジョン・アダムズ以来192年ぶり二人目の大統領当選者で、「副大統領は長く務めるほど大統領選が不利になる」というジンクスを覆した。
→ 詳細は「1988年の大統領選挙」の項を参照。
1989年第41代大統領に就任したブッシュが最初に取り組んだのは国内における麻薬の浄化であった。彼はその一環として中南米で麻薬交易の中継となっているパナマのマヌエル・ノリエガ政権に対する侵攻を決意する（パナマ侵攻）。12月、2万4千人の米軍の侵攻によりノリエガは逃亡するが、翌年1月に逮捕されアメリカ国内で40年の禁固刑を受けた。
ブッシュはアメリカの大統領として、湾岸戦争で国際連合をリードしたことで最もよく知られている。ただしイラクのクウェート侵攻前夜には既にその兆候を掴んでおり、あえてフセインの侵攻を容認した説も存在する。サッダーム・フセインの率いるイラク軍が1990年に隣国クウェートへ突如侵攻すると、国連はイラクの侵略行為を非難する決議を発表。米軍を主とする多国籍軍はクウェートからイラク軍を撃退し、サウジアラビアの防衛を保証した。軍事行動の成功直後ブッシュの支持率は急上昇した。しかしその後、アメリカの景気は後退していった。
1990年7月から1991年3月までの穏やかな景気後退は1992年の大統領選挙での彼の敗北の要因だった。別の主な要因は、ロス・ペローの立候補だった。ペローが一般投票の19%をも得票したことがビル・クリントンの勝利に寄与することとなった。
再選をかけた1992年の大統領選ではアーカンソー州知事のビル・クリントンに惜敗、現職大統領としては1976年のフォード、1980年のカーター、に続いて戦後三人目の不名誉な敗北となった。
→ 詳細は「1992年の大統領選挙」の項を参照。
政界引退後空母「ジョージ･H･W･ブッシュ」の進水式
左から息子のジョージ・W・ブッシュ大統領、本人、施工主ノースロップ・グラマン社長のマイク・ペタース、娘の ⇒ドロシー・ブッシュ・コッチ。2006年10月7日。
大統領選挙での敗北後、ブッシュは慣例にしたがって政治活動から引退した。特に息子がテキサス州の知事となり、共和党の有力な大統領候補として頭角を現すようになってからは、その妨げとならないよう、他の退任した大統領よりも増して公の場には極力姿を表さないよう心がけていた。
そのブッシュを公の席に「引っぱり出した」のが、意外にもビル・クリントンだった。クリントンは自らの退任後、同じ「元大統領」としてブッシュをさまざまな非政治的な式典や被災地の慰問などに誘った。そうしたことから両者の仲は極めて親密なものとなり、その関係は相互の家庭を時折訪問するほどまでになった。息子の嫁のローラ夫人はその仲よしぶりを「うちの家族にはミスタープレジデントが三人もいるんですよ」と評したこともある。
ブッシュは一期限りの大統領だったが、任期中に大統領の名を汚すようなスキャンダルには一切見舞われなかったことから、退任後はその名がさまざまな施設や艦船につけられることになった（逆に揉み消しスキャンダルで辞任したニクソンや、セックススキャンダルが弾劾審理にまで発展したクリントンの名は忌避される傾向にある）。1997年には地元テキサス州ヒューストンの空港が「ジョージ・ブッシュ・インターコンチネンタル空港」と改名され、2002年にはニミッツ級航空母艦の10番艦が「ジョージ・H・W・ブッシュ」と命名されることになった。存命中の元大統領の名前が合衆国海軍の艦船に冠せられるのは、カーター、レーガンに続き史上3人目。
1992年1月7日に来日した際、最初に京都御所を見学し、その場で行われていた蹴鞠に飛び入りで参加した。翌日、今上天皇（明仁）と2回テニスのダブルスで対戦しているが、2回ともブッシュ側が負けている。その日の宮澤喜一総理大臣主催の晩餐会の最中、突然椅子から崩れるように倒れ、その様子は世界中のマスメディアが ⇒トップニュースとして報道した。バーバラ・ブッシュ夫人がとっさの機転で「ブッシュ家は負けることに慣れていないのです」とジョークを飛ばし、その場を救った。日本政府は、慶應義塾大学病院を手配したが、アメリカ側は、ただのインフルエンザに過ぎないからとこれを受諾せず、アメリカ大使館の医務官が対応した。
大のブロッコリー嫌いで知られており、大統領専用機の機内食のメニューからブロッコリーを削除した。また、「ブロッコリーは嫌い。
