1941年の春にケネディは陸軍を志願したが、学生時代に受けた背中の傷のために拒絶された。しかしながら、夏に体を鍛え、その年の9月に海軍士官に任官、1943年3月には艇長としてパトロール魚雷艇を受け取り、第二次世界大戦中に太平洋戦線において様々な作戦に参加した。
ケネディ中尉が率いる魚雷艇、PT-109は、1943年8月2日にソロモン諸島のニュージョージア島の西を哨戒していた時に、大日本帝国海軍の駆逐艦「天霧」との偶発的な接触事故によって船体を引き裂かれた。彼は痛めていた背中からデッキにたたきつけられたが、負傷者を命綱で結びつけ3マイル遠泳して、なんとか小さな島にたどり着いた。その接触事故を目撃した僚艇の乗員は、PT-109の乗員全員の戦死を確信し、基地に帰還後の報告でも乗員全員の戦死を報告。(天霧側でも艇員全員が戦死したものと思い込んだ。)ゆえに友軍の捜索・救出開始まで一週間近くかかってしまい、助かったPT-109の乗員たちは飢えと渇きに苦しんだ。そして、友軍による数日の探索後に島民2人に出会い、ココナッツに刻んだメッセージが元で救助された（このココナッツは後年、ホワイトハウスの執務室に暗殺の日まで置かれていたという）。この時の部下を見捨てなかった勇敢な行動が、後の政治家としての資質評価に大きく寄与したとされる。
これらの行動について、ハルゼー海軍提督からの感謝状、名誉負傷章、海軍メダルおよび海兵隊メダルを受章した。しかしながら背中の傷はボートの上にぶつけた際に悪化し、さらにマラリアにかかり、1945年前半、終戦の数か月前に名誉除隊をした。後日談だが、1952年の上院選と1960年の大統領選の際には、「天霧」の元乗員一同から激励の色紙を贈られている。
第二次世界大戦後、彼は戦死した兄ジョセフ・P・ケネディ・ジュニアに代わり政界に入った。1946年にジェームズ・M・カーレイがボストン市長になるために民主党下院議員を辞職した時、ケネディはその議席をかけた選挙に立候補した。父のジョセフが実業家であったこともあり、政治資金には困らなかったので、実現不可能な公約をする必要はなく理想主義を語ることができた。長く精力的なキャンペーンの末に、大差で共和党候補に勝ち、29歳で下院議員となった。当初は父のジョセフとコネがあった同じアイルランド系のマッカーシー上院議員の赤狩りに協力していた。リベラル派のエレノア・ルーズヴェルトはそのことを忘れず、後々までケネディを嫌っていた。下院3期目の1952年には上院議員選挙に出馬し、約70,000票の票差で共和党候補ヘンリー・カボット・ロッジ・ジュニアを破った。以後の彼の支持基盤は北部都市圏のリベラル派インテリ層となる。
ケネディは1953年9月12日にフランス系移民の名門の娘であるジャクリーン・リー・ブーヴィエと結婚した。彼はその後2年間に多数回の脊柱の手術を受け上院本会議を長期にわたって欠席したが、手術から回復するまでの間、8名の上院議員の政治的に勇敢であった行為についての本「勇気ある人々」を出版した。この本はその後ピューリツァー賞を受賞したが、代作の噂が生じた[要出典]。
ケネディは組織犯罪と労働組合の腐敗を追及する上院マクレラン委員会の委員として名を連ねていた。実弟の司法長官ロバート・F・ケネディはこの委員会の首席顧問として司法省から回され検事役を務めた。この委員会による最大の功績は、アメリカ一の組合員数を誇ったトラック運転手組合チームスター組合とマフィアとのつながりを明らかにしたことである。これによりチームスター組合のボス、ジミー・ホッファとマフィアの深い関係が暴かれ、以後ケネディ兄弟対ホッファ、及びケネディとホッファと関係の深かったマフィアの因縁の対立が始まる。
また、マクレラン委員会はバティスタ政権下（1959年にカストロが政権を握る前の独裁者政権）のキューバからのヘロインの中継基地が、南部の港湾都市で、港湾労働者組合をマフィアが抑えていたニューオーリンズであると特定した。この委員会の活動によりケネディ兄弟は知名度を高めた。
11月8日の選挙は歴史に残る接戦でリチャード・ニクソンに勝ったが、43歳で当選したケネディは最も若い大統領および最初のカトリック教徒だった（セオドア・ルーズベルトはケネディより若い42歳で大統領になったが、ウィリアム・マッキンリーが暗殺された後を埋めるため自動的になったもので、選挙で選ばれた大統領はケネディが史上最年少である）。その選挙運動に関するセオドア・H・ホワイトの1961年の著書『 The Making of the President 1960 』は、ベスト・セラーであるだけでなく、しばしば高校と大学のアメリカ政治と歴史のコースの中で補足のテキストとして使用される。
Theodore Harold White , " The Making of the President 1960 " （ピューリッツァー賞受賞）
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