アイヴィー・リーグの一校であるブラウン大学の卒業生、資産家のジョン・D・ロックフェラーが「中西部にもブラウンの様な卓越した学問の場が必要」と莫大な資金提供をし1890年設立した。
マンハッタン計画においては、グレン・シーボーグ率いる化学者らが、シカゴ大学において、当時製造されて間もなかったプルトニウムの研究を行った。1942年12月2日には、エンリコ・フェルミ率いる科学者のチームが、世界初の核反応実験に成功した。
その他にも、放射性炭素年代測定法の開発、ジェット気流の発見、レム睡眠の発見、ユーリー-ミラーの実験の実施、ベトナム戦争にて用いられた枯葉剤の発明等がシカゴ大学で行われた。
2007年には、匿名で1億ドルにのぼる寄付が贈られ、これは学生の奨学金の補てんに使われる見通しである。
ノーベル賞受賞者を81名輩出しており世界で最も評価が高い大学の一つである。 シカゴ学派で有名な経済学は2008年の ⇒米U.S. News & World Report誌で全米1位。 更に、ビジネススクール（GSB）も2006年の ⇒米BusinessWeek誌で全米1位。 ロー・スクールは2008年の ⇒米U.S. News & World Report誌で全米6位。 学部でもシカゴ大学は ⇒米U.S. News & World Report誌の" ⇒America's Best Colleges 2008"で全米9位にランクされている。その他にも、政治学全米7位、社会政策学全米3位、数学全米TOP5、神学全米1位、メディカル・スクール ⇒米U.S. News & World Report誌全米15位、シカゴ大学病院は2007年 ⇒News & World Report誌 全米病院ランキング17位。
なお、マッキンゼー・アンド・カンパニー、オラクル、Baker & McKenzie、ボストン・コンサルティング・グループ日本支社、ゴールドマン・サックス日本支社といった企業がシカゴ大学の卒業生によって設立されており、企業家の卵としての側面も持っている。
かつて所属した学生、教授、研究者をすべて考慮すると、シカゴ大学は総勢81名のノーベル賞受賞者を輩出している。
バラック・オバマ（米国の政治家。イリノイ州選出上院議員。2008年アメリカ合衆国大統領選挙候補、シカゴ大学ロー・スクール教員（休職中）。）
ポール・ウォルフォウィッツ（米国の政治家。世界銀行総裁）
ジェームズ･マッキンゼー - 元シカゴ大学ビジネススクール(GSB)教授、マッキンゼー・アンド・カンパニーの創始者。
白川方明（第30代 日本銀行総裁）
小柴昌俊（ノーベル物理学賞受賞者）
ジョン・アシュクロフト（第79代米国司法長官）
ラムゼイ・クラーク（サダム・フセインの弁護人）
ゲーリー・ベッカー（ノーベル経済学賞受賞者）
ロバート・フォーゲル（ノーベル経済学賞受賞者）
ミルトン・フリードマン（ノーベル経済学賞受賞者）
ジョージ・スティグラー（ノーベル経済学賞受賞者）
フリードリヒ・ハイエク（ノーベル経済学賞受賞者）
ソール・ベロー（ノーベル文学賞受賞者）
ジョン・クッツェー（ノーベル文学賞受賞者）
ロジャー・マイヤーソン（ノーベル経済学賞受賞者）
T・S・エリオット（ノーベル文学賞受賞者）