主な舞台は亀有公園前派出所がある東京都葛飾区亀有地区、両津勘吉の実家がある東京都台東区浅草を中心とした下町、東京23区東部。ただし、話の展開によっては、日本国内はもとより全世界、宇宙、天国、地獄、過去、未来などを縦横無尽に駆け巡る。
亀有公園は亀有駅北口からすぐのところに実在するが、亀有公園前派出所は実在しない（実際、大正時代には存在した）。一昔前には、こち亀へのファンレターをこの住所に送ると、そのファンレターがなぜか作者秋本治のスタジオ「アトリエびーだま」に届くという現象があった（ジャンプコミックス第34巻の作者コメントに書かれている）。なお、派出所とは交番の旧称である（一部地域では警察官が常駐していない所謂空き交番を「警備派出所」という名称で残されているところもある）。
連載開始から10数年の間、亀有公園前派出所の所属する警察署は実在する「亀有警察署」だった。しかし、1992年頃の自主規制の際に、既刊コミックスも含めて全てを「葛飾警察署」に修正した。その後、10年近くの間「葛飾警察署」を名乗っていたが、2002年12月10日に本田（ほんでん）警察署が葛飾警察署と改称し、「葛飾警察署」が実在する警察署になってしまったことから、「葛飾警察署」の庁舎改築、再改築というネタを経て、「新葛飾警察署」へと名称変更した。アニメ版では「かつしか署」と表記され、外観は実在の亀有警察署庁舎をモデルにしたものになっている。
コミックスには主にジャンプに連載した作品が収録されている。ただし、全て連載順に収録されているわけではなく、諸般の事情により収録順が差し替わるか、次巻に持ち越され、あるいは表現の問題から収録されない話が出ることがある。
第1巻の第1話が「始末書の両さんの巻」となっているが、これは連載前の読み切り作品で、雑誌掲載時にはサブタイトルはなく、コミック収録の際に新しく付けられたものである。
第4巻の第1話「派出所自慢の巻」が1992年頃の自主規制で削除され、差し替える形で『こちら葛飾区亀有公園前派出所 下町奮戦記』描き下ろし作品「野球狂の男の巻」が巻末に収録された。
第1巻から第6巻までは、旧ペンネームの「山止たつひこ」名義で出版された版が存在し、これらの単行本の希少価値が高い。なお、ペンネームの変更に合わせて巻末の解説に使用されている「山止先生」「ミスターヤマドメ」などの言葉が「秋本先生」「ミスターアキモト」などに変更され、一部、文が変更されている。
1巻から44巻の作者紹介は、初期は実際の写真だったが、45巻からはイラストに変わり、1から44巻の写真もイラストに差し替えられている。なお、141巻は初期単行本のデザインを再現した装丁のため、唯一、作者紹介に作者の写真（ただし白黒の後姿）が使用されている。これと同時にカバーのタイトル・巻数表示・裏表紙のバックの部分の色の濃さなどが変更されている巻がある。
巻数サブタイトル背表紙初版発行日（奥付）巻末コメント
1早うち両さん!?の巻両津勘吉1977年7月9日小林よしのり
2敵もさるもの!!の巻両津勘吉（2回目）1977年9月30日五十嵐夕紀
3消えた派出所!?の巻両津勘吉（3回目）1977年11月30日太田裕美
4亀有大合唱!?の巻両津勘吉（4回目）1978年2月28日せんだみつお
5取りしまり日よりの巻両津勘吉（5回目）1978年5月31日アグネス・ラム
6亀有のダビンチの巻両津勘吉（6回目）1978年9月30日三遊亭楽太郎
7ラジコン決戦!の巻両津勘吉（7回目）1979年2月28日若人あきら
8アドリブ旅行…の巻両津勘吉（8回目）
秋本・カトリーヌ・麗子1979年6月15日桑江知子
9アイドル・ポリスの巻両津勘吉（9回目）1979年9月15日内藤陳
10部長代行の日!?の巻両津勘吉（10回目）1979年12月15日車田正美
11麗子巡査登場の巻両津勘吉（11回目）1980年2月15日中島みゆき
12ギャンブル狂時代の巻両津勘吉（12回目）1980年4月15日あらんどろん
13拳銃無宿!?の巻両津勘吉（13回目）1980年6月15日ツービート
14バイク男・本田!!の巻両津勘吉（14回目）1980年8月15日林家らぶ平
15ローラー大作戦!!の巻両津勘吉（15回目）1980年11月15日イエス玉川
16大和魂保存会!?の巻両津勘吉（16回目）1981年1月15日吉見佑子
17劇画刑事・星 逃田（ほし とうでん）!の巻両津勘吉（17回目）1981年4月15日小柳トム
18カメ型人間!の巻両津勘吉（18回目）1981年7月15日林家しん平
19ああ!忍車部隊の巻両津勘吉（19回目）1981年11月15日所ジョージ
20真夜中のパイロット!の巻両津勘吉（20回目）1982年1月15日水越けいこ
21本口リカ登場の巻両津勘吉（21回目）1982年4月15日香川登枝緒
22今夜は無礼講!!の巻両津勘吉（22回目）1982年7月15日矢代まさこ
23さらば!わが友よの巻両津勘吉（23回目）1982年9月15日吉田照美